La Arboleda

Para Que Sirve El Clonazepam?

• Sebastian
• 15.05.2023
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Dirección de esta página: https://medlineplus.gov/spanish/druginfo/meds/a682279-es.html El clonazepam puede aumentar el riesgo de problemas de respiración graves o que pongan en peligro su vida, sedación o coma si se usa junto con determinados medicamentos.

Informe a su médico si está tomando o planea tomar ciertos medicamentos opioides para la tos como la codeína (en Triacin-C, en Tuzistra XR) o hidrocodona (en Anexsia, en Norco, en Zyfrel) o para el dolor como la codeína (en Fiorinal), fentanilo (Actiq, Duragesic, Subsys, otros), hidromorfona (Dilaudid, Exalgo), meperidina (Demerol), metadona (Dolophine, Methadose), morfina (Astramorph, Duramorph PF, Kadian), oxicodona (en Oxycet, en Percocet, en Roxicet, otros) y tramadol (Conzip, Ultram, en Ultracet).

Es posible que su médico necesite cambiar las dosis de sus medicamentos y lo supervise cuidadosamente. Si usa clonazepam con cualquiera de estos medicamentos y desarrolla cualquiera de los siguientes síntomas, llame a su médico de inmediato o busque atención médica de emergencia inmediatamente: mareos inusuales, aturdimiento, somnolencia extrema, respiración difícil o lenta o no tiene capacidad de respuesta.

Asegúrese de que su cuidador o los miembros de su familia conozcan cuáles son los síntomas que pueden ser graves para que puedan llamar al médico o a la atención médica de emergencia si usted no puede buscar tratamiento por su cuenta. El clonazepam puede ser adictivo. No tome una dosis mayor ni con más frecuencia; tampoco durante más tiempo del que su médico le indique.

Informe a su médico si alguna vez ha bebido grandes cantidades de alcohol, si usa o alguna vez ha usado drogas ilícitas o si ha abusado de medicamentos con receta médica. No beba alcohol ni use drogas ilícitas durante su tratamiento. Beber alcohol o usar drogas ilícitas durante su tratamiento con clonazepam también aumenta el riesgo de que experimente estos efectos secundarios graves que pongan en riesgo su vida.

También informe a su médico si tiene o alguna vez ha padecido de depresión u otra enfermedad mental. El clonazepam puede causar dependencia física (una afección en la que se presentan síntomas físicos desagradables si un medicamento se deja de usar repentinamente o se toma en dosis más pequeñas), especialmente si lo toma durante varios días a varias semanas.

No deje de tomar este medicamento ni tome dosis más pequeñas sin hablar antes con su médico. Dejar de tomar clonazepam repentinamente puede empeorar su afección y causar síntomas de abstinencia que pueden durar de varias semanas a más de 12 meses. Su médico posiblemente disminuirá su dosis de clonazepam gradualmente.

Llame a su médico o busque tratamiento médico de emergencia si experimenta alguno de los siguientes síntomas: movimientos inusuales, zumbido en sus oídos, ansiedad, problemas de memoria, dificultad para concentrarse, problemas para dormir, convulsiones temblores, espasmos musculares, cambios en la salud mental, depresión, sensación de ardor o picazón en sus manos, brazos, piernas o pies; ver u oír cosas que otros no ven ni oyen, pensamientos de lastimarse o suicidarse o lastimar a otros, sobreexcitación o perder el contacto con la realidad.

El clonazepam se utiliza solo o en combinación con otros medicamentos para controlar ciertos tipos de convulsiones. También se utiliza para aliviar los ataques de pánico (ataques repentinos e inesperados de miedo extremo y preocupación por estos ataques).

El clonazepam pertenece a una clase de medicamentos llamados benzodiacepinas. Su acción consiste en reducir la actividad eléctrica anormal en el cerebro. La presentación del clonazepam es en tabletas y tabletas de desintegración oral (tabletas que se disuelven rápidamente en la boca) para administrarse por vía oral.

Por lo general, se toma de una a tres veces al día, con o sin alimentos. Tome clonazepam aproximadamente a la misma hora todos los días. Siga atentamente las instrucciones que se encuentran en la etiqueta de su receta médica y pida a su médico o farmacéutico que le explique cualquier parte que no comprenda.

No intente empujar la tableta de desintegración oral a través del aluminio. En cambio, despegue el empaque de aluminio con las manos secas. Saque inmediatamente la tableta y colóquela en su boca. La tableta se disolverá rápidamente y la puede tragar con o sin líquido. Es posible que su médico le indique que inicie con una dosis baja de clonazepam y que la incremente gradualmente, no más de una vez cada 3 días.

El clonazepam puede ayudarle a controlar su condición, pero no la curará. Puede tardar unas pocas semanas o más antes de que sienta el beneficio completo del clonazepam. Continúe tomando clonazepam aunque se sienta bien. No deje de tomar clonazepam sin hablar con su médico, incluso si experimenta efectos secundarios como cambios inusuales en el comportamiento o el estado de ánimo.

Si deja de tomar clonazepam de forma repentina, puede tener síntomas de abstinencia como aparición o empeoramiento de convulsiones, alucinaciones (ver cosas o escuchar voces que no existen), cambios en el comportamiento, sudoración, temblor incontrolable de alguna parte del cuerpo, retortijones o calambres musculares, ansiedad o dificultad para dormir o para permanecer dormido.

Es probable que su médico disminuya la dosis gradualmente. El clonazepam también se usa para tratar los síntomas de la acatisia (intranquilidad y necesidad de moverse constantemente) que puede producirse como un efecto secundario del tratamiento con medicamentos antipsicóticos (medicamentos para la enfermedad mental) y para tratar reacciones catatónicas agudas (estado en el que una persona no se mueve ni habla en absoluto, o se mueve o habla en forma anormal).

¿Qué hace el clonazepam para dormir?

El clonazepam y el clotiazepam pertenecen a la familia de las benzodiazepinas y sus efectos son: Disminuir los niveles de irritabilidad y ansiedad. Ayudar a conciliar el sueño.

¿Qué función cumple el medicamento clonazepam?

¿PARA QUE SE USA CLOTIAZEPAM? Tratamiento de la ansiedad generalizada. ¿CUÁL ES LA ACCIÓN TERAPEUTICA DE ESTE MEDICAMENTO? Ansiolítico.

¿Cuántas horas te duerme la clonazepam?

FARMACOCINÉTICA – Vía oral, iv (intravenosa) : Su biodisponibilidad oral es del 82-98%. (tiempo empleado en alcanzar la concentración máxima ( Tmax ) = 3-12 h ). El tiempo preciso para que aparezca la acción tras la administración oral es de 20-60 min y la duración de la misma es de 6-8 h en niños y hasta 12 h en adultos.

• El grado de unión a proteínas plasmáticas es del 86%.
• Es metabolizado extensamente en el hígado, siendo eliminado mayoritariamente con la orina, conjuntamente con sus metabolitos en forma de sulfatos o glucurónidos conjugados.
• Solo una porción muy pequeña se excreta en forma inalterada.
• Su semivida de eliminación es de 20-40 h,

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¿Qué hace el clotiazepam en el cerebro?

5.1. Propiedades farmacodinámicas – Grupo farmacoterapéutico: Ansiolíticos derivados de la benzodiazepina, código ATC: N05BA21, Clotiazepam es el primero de una serie de fármacos ansiolíticos pertenecientes al grupo de las tienodiazepinas. Clotiazepam posee una elevada actividad ansiolítica de inicio rápido y corta duración.

Los estudios preclínicos pusieron de manifiesto que el efecto ansiolítico de clotiazepam se manifiesta a dosis netamente inferiores a las necesarias para producir sedación, y ésta es menor que la producida por el diazepam. Los estudios clínicos han demostrado que a las dosis utilizadas habitualmente, clotiazepam disminuye los síntomas de ansiedad tales como tensión e irritabilidad y los síntomas somáticos asociados, como opresión torácica, palpitaciones, trastornos del sueño, fatigabilidad, disfunción gastrointestinal, cefalea, etc., sin producir una sedación marcada.

Como ocurre con otros fármacos similares, clotiazepam posee además de un efecto ansiolítico y sedante, actividad hipnótica, miorrelajante y anticonvulsivante. Sin embargo, existen diferencias en cuanto a la potencia en relación con cada uno de estos efectos.

¿Qué personas no pueden tomar clonazepam?

PDM Descripción: El clonazepam es una benzodiacepina agonista del receptor GABA que aumenta la frecuencia de apertura del receptor, produciendo un incremento de la recaptación de Cl por la neurona y una hiperpolarización neuronal. USO CLÍNICO:

Epilepsia del lactante y del niño ( A ), especialmente: el pequeño mal típico o atípico, y las crisis tónico-clónicas generalizadas, primarias o secundarias.También utilizado en espasticidad, mioclonía esencial y segmentaria y temblor distónico ( E: off-label ).Se ha mostrado eficaz y seguro en las crisis asociadas a la porfiria aguda intermitente ( E: off-label ).

DOSIS Y PAUTAS DE ADMINISTRACIÓN: Vía oral: Lactantes y niños de hasta 10 años o 30 kg de peso:

Dosis inicial: 0,01-0,03 mg/kg/día, divididos en 2 o 3 dosis. Puede irse aumentando en 0,25-0,5 mg cada 3 días hasta que las convulsiones estén controladas.Dosis de mantenimiento: 0,1-0,2 mg/kg/día dividido en 3 dosis.Dosis máxima 0,2 mg/kg/día.

Niños y adolescentes de 10-16 años:

La dosis inicial es de 1-1,5 mg/día, divididos en 2 o 3 tomas. Esta dosis puede irse aumentando en 0,25-0,5 mg cada 72 horas hasta que se alcance la dosis de mantenimiento individual (por lo general, de 3-6 mg/día).Dosis máxima 20 mg/día.

Vía intravenosa: se utiliza principalmente para el tratamiento del estatus epiléptico, recomendándose las siguientes dosis:

Lactantes y niños: 30 µg/kg en inyección intravenosa lenta en 2 min. Repetir en 10 min o iniciar infusión intravenosa continua a 10-30 µg/kg/h.Dosis máxima 10 mg/día.

Vía intramuscular: debe reservarse para casos excepcionales o cuando la vía intravenosa resulte impracticable; el Tmáx por vía intramuscular es de 3 horas. Insuficiencia renal o hepática:

Insuficiencia renal: no se han realizado estudios sobre la seguridad y eficacia, sin embargo, de acuerdo con los estudios farmacocinéticos no se precisa ningún ajuste posológico en estos pacientes.Insuficiencia hepática: no se han realizado estudios sobre la seguridad y eficacia y no existen datos disponibles que indiquen si la insuficiencia hepática influye sobre la farmacocinética de clonazepam.

Pauta de administración: Oral: las gotas se deben mezclar con agua, té o zumos de frutas y se administrarán con una cuchara. Nunca deben administrase directamente desde el envase a la boca. Intravenosa:

Diluir en suero salino fisiológico (SSF) o suero glucosado (SG) al 5%.Evitar el uso de bolsas y equipos de perfusión que contengan PVC ya que puede ser adsorbido disminuyendo su concentración en un 50% o más (especialmente cuando las bolsas preparadas se almacenan durante 24 horas o más en condiciones ambientales cálidas o cuando se usan tubos largos de perfusión o bajas velocidades de perfusión).La inyección intravenosa debe administrarse lentamente, en una vena de grosor suficiente (riesgo de tromboflebitis), y siempre con supervisión continua del electroencefalograma (EEG), la respiración y la presión arterial.En los adultos, la velocidad de inyección no debe superar los 0,25-0,5 mg por minuto.

CONTRAINDICACIONES:

Pacientes con hipersensibilidad a las benzodiazepinas o a alguno de los excipientes.Pacientes con insuficiencia respiratoria grave o insuficiencia hepática grave.Miastenia gravis.Prematuros y recién nacidos (contiene alcohol bencílico).Pacientes en comaPacientes con farmacodependencia, drogodependencia o dependencia alcohólica.

PRECAUCIONES: Se debe controlar la aparición de signos de ideación y comportamiento suicida. Precaución en las siguientes situaciones:

Ataxia espinal o cerebelosa.Intoxicación aguda por alcohol o fármacos.

En niños menores de 3 años de edad, asociados con el uso de alcohol bencílico, puede provocar:

Reacciones tóxicas y reacciones anafilactoides.Déficit neuropsiquiátrico permanente e insuficiencia multiorgánica.

Nunca debe suspenderse de forma brusca en los pacientes epilépticos, ya que ello podría provocar la aparición de un estatus epiléptico. Reducir ≤ 0,04 mg/kg/semana y suspender cuando la dosis diaria sea ≤0,04 mg/kg/día. En lactantes y niños pequeños, puede causar un aumento de la producción de saliva y secreción bronquial.

Trastornos endocrinos: se han descrito casos aislados de pubertad precoz incompleta en niños de ambos sexos.Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: en los lactantes y niños pequeños, puede causar un aumento de la producción de saliva o de secreción bronquial.

Efectos descritos en adultos:

Alteraciones neurológicas: el efecto adverso más importante es la sedación. También puede producir alteraciones cognitivas, somnolencia, ataxia, alteraciones de personalidad y comportamiento, hiperactividad, inquietud, agresividad, reacciones psicóticas, exacerbación de las crisis y síntomas de abstinencia.Alteraciones cardiovasculares: hipotensión, sobre todo en bolo intravenoso rápido.Alteraciones respiratorias: apnea, sobre todo por vía intravenosa.Alteraciones hepáticas: hipertransminasemia (transitoria).Alteraciones sanguíneas: raramente leucocitopenia y trombopenia.

Sobredosis:

Síntomas: arreflexia, apnea, hipotensión, depresión cardiorrespiratoria y coma.Tratamiento: si la depresión del sistema nervioso central (SNC) es intensa se puede considerar el uso de flumazenilo, un antagonista benzodiazepínico. Solo debe administrarse bajo estrecha monitorización. Tiene una semivida corta (alrededor de 1 hora), por lo tanto, los pacientes a los que se les ha administrado requerirán monitorización después de que sus efectos hayan desaparecido.

Advertencia: el flumazenilo no está indicado en los pacientes epilépticos tratados con benzodiazepinas, pues puede provocar convulsiones en estos pacientes. INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS:

Los antiepilépticos tales como la fenitoína, fenobarbital, carbamazepina y ácido valproico pueden aumentar el aclaramiento renal y por ello disminuir los niveles séricos de clonazepam cuando se administran simultáneamente.El tratamiento concomitante con fenitoína o primidona puede cambiar las concentraciones plasmáticas de las mismas (normalmente aumentan).La combinación de clonazepam y ácido valproico se ha asociado ocasionalmente con un estatus epiléptico del tipo pequeño mal.Cuando se coadministra clonazepam con depresores del SNC incluyendo el alcohol, los efectos sobre la sedación, respiración y la hemodinámica pueden verse intensificados.

DATOS FARMACÉUTICOS: Excipientes:

Ampollas: etanol, alcohol bencílico 30 mg/ml, ácido acético y propilenglicol. La ampolla diluyente contiene agua para preparaciones inyectables.Comprimidos de 0,5 mg: lactosa monohidrato, almidón de maíz, almidón pregelatinizado, talco, estearato de magnésico, óxido de hierro amarillo (E172) y óxido de hierro rojo (E172).Comprimidos de 2 mg: lactosa anhidra, estearato magnésico, almidón pregelatinizado y celulosa microcristalina.Gotas orales en solución: sacarina sódica, aroma de melocotón, ácido acético glacial, propilenglicol y azul brillante FCF (CI=42090) (colorante).

Precauciones de reconstitución (ampollas): la solución para inyección de las ampollas no debe utilizarse sin añadirle 1 ml de diluyente para evitar la irritación venosa local. Una vez preparada la solución inyectable, adminístrese de inmediato. Conservación:

Ampollas: no conservar a temperatura superior a 30 °C. Conservar las ampollas en el embalaje original para protegerlas de la luz.Gotas orales: periodo de validez tras apertura de 120 días.

Presentaciones comerciales: las presentaciones disponibles en España pueden consultarse online en el Centro de Información de Medicamentos de la AEMPS (CIMA), http://www.aemps.gob.es/cima, y en https://www.aeped.es/comite-medicamentos/pediamecum en el enlace “Presentaciones” correspondiente a cada ficha. BIBLIOGRAFÍA:

Fichas técnicas del Centro de Información online de Medicamentos de la AEMPS-CIMA, Madrid, España: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS), Disponible en: https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/79769/FT_79769.html#4-datos-cl-nicos UpToDate (Pediatric drug information), Waltham, MA: Wolters Kluwer Health Clinical Solutions 2020. Disponible en: www.uptodate.com Vademecum Epilepsia de la Sociedad Espanola de Neurologia (SEN). Disponible en: http://www.epilepsiasen.net/node/67. Verdú A. Manual de Neurología Infantil.2.ª ed. España: Panamericana; 2014.Villa LF (ed.). Medimecum, guía de terapia farmacológica.24.ª edición. España: Springer Healthcare; 2019.

Fecha de actualización: noviembre de 2020. La información disponible en cada una de las fichas del Pediamécum ha sido revisada por el Comité de Medicamentos de la Asociación Española de Pediatría y se sustenta en la bibliografía citada. Estas fichas no deben sustituir en ningún caso a las aprobadas para cada medicamento por la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios (AEMPS) o la Agencia Europea del Medicamento (EMA).

• Epilepsia del lactante y del niño (A), especialmente: el pequeño mal típico o atípico, y las crisis tónico-clónicas generalizadas, primarias o secundarias.
• También utilizado en espasticidad, mioclonía esencial y segmentaria y temblor distónico (E: off-label ) •Se ha mostrado eficaz y seguro en las crisis asociadas a la porfiria aguda intermitente.

(E: off-label )

¿Qué es mejor la melatonina o clonazepam?

Recibido 18 abril 2018. Aceptado 18 agosto 2018 Resumen La melatonina es la principal hormona implicada en la regulación de la oscilación entre sueño y vigilia. Es fácilmente sintetizable y administrable por vía oral, lo que ha propiciado el interés para usarla en el tratamiento de una de las patologías humanas más prevalentes, el insomnio.

Además, el hecho de que su producción se reduzca con la edad, en una relación inversamente proporcional a la frecuencia de mala calidad de sueño, ha reforzado la idea de que su déficit es, al menos en parte, responsable de estos trastornos. En esta línea de pensamiento, remontar el déficit que se va instaurando a medida que transcurre la vida sería un modo natural de restaurar la integridad del sueño, que se va perdiendo con la edad.

Sin embargo, a pesar del innegable atractivo teórico de esta aproximación al problema del insomnio, la evidencia científica que sustenta el posible beneficio de esta terapia sustitutiva es escasa. Ni siquiera están bien definidos los rangos de dosis a los que administrarla o la formulación farmacológica más adecuada.

• En la presente revisión se repasa la fisiología de la melatonina, se revisan las características farmacológicas de su administración exógena y se analizan los datos existentes sobre su utilidad clínica.
• Palabras clave: Melatonina Ritmo circadiano Insomnio primario Insomnio comórbido Trastorno de fase de sueño Abstract Melatonin is the main hormone involved in the control of the sleep-wake cycle.

It is easily synthesisable and can be administered orally, which has led to interest in its use as a treatment for insomnia. Moreover, as production of the hormone decreases with age, in inverse correlation with the frequency of poor sleep quality, it has been suggested that melatonin deficit is at least partly responsible for sleep disorders.

Treating this age-related deficit would therefore appear to be a natural way of restoring sleep quality, which is lost as patients age. However, despite the undeniable theoretical appeal of this approach to insomnia, little scientific evidence is available that supports any benefit of this substitutive therapy.

Furthermore, the most suitable dose ranges and pharmaceutical preparations for melatonin administration are yet to be clearly defined. This review addresses the physiology of melatonin, the different pharmaceutical preparations, and data on its clinical usefulness.

Keywords: Melatonin Circadian rhythm Primary insomnia Comorbid insomnia Circadian rhythm sleep disorders Texto completo Fisiología de la melatonina Vías de síntesis y su regulación La melatonina (N-acetyl-5 methoxy-tryptamina) es un compuesto indólico. Hasta mediados de los setenta se consideraba una hormona exclusiva de la glándula pineal.

Actualmente se sabe que se sintetiza en diversos órganos extrapineales y no endocrinos como la retina, la glándula harderiana (complementaria del lacrimal), la médula ósea, la piel, las células del tracto gastrointestinal productoras de serotonina, el cerebelo y el sistema inmunitario 1,

Por tanto, la melatonina no es una hormona en el sentido clásico, ya que se sintetiza en diferentes órganos y su efecto no tiene un órgano diana específico. La síntesis y la secreción de melatonina están reguladas por el núcleo supraquiasmático (NSQ). A su vez, ella modula el NSQ y los relojes periféricos, repartidos por todo el cuerpo, lo cual hace que sea un marcador de los ritmos circadianos.

Para la síntesis de melatonina, las células de la pineal cogen triptófano de la sangre y, a través de un proceso de hidroxilación y decarboxilación, lo convierten en serotonina. Esta, posteriormente, se convierte en N-acetilserotonina por acción de la N-acetiltransferasa, que después es metilada, en una reacción catalizada por la enzima hydroxilindol-O-metiltransferasa, para dar lugar a la melatonina ( fig.1 ).

Las concentraciones de melatonina derivadas de la glándula pineal no sobrepasan 1 μmol/l, mientras que las derivadas de otros órganos oscilan entre 0,7 y 30 μmol/l, según el tejido. Una vez sintetizada, la melatonina se libera a la sangre y se distribuye por todos los fluidos corporales, accediendo a la saliva, a la orina, a los folículos preovulatorios, al semen, al líquido amniótico y a la leche materna.

Se metaboliza muy deprisa, fundamentalmente en el hígado, y sus metabolitos se eliminan por la orina. Su principal metabolito es la 6-sulfatoximelatonina, que puede encontrase en sangre y en orina. En el cerebro la melatonina es oxidada a N1-acetil-N2-formil-5-metoxitriptamina, la cual es desmetilada a N1-acetil-5-metoxikinuramina y eliminada por la orina.

Cambios en la producción de melatonina La cantidad de melatonina no es constante a lo largo de la vida. En humanos, la producción se inicia a los 3 o 4 meses de edad. Sus niveles se van incrementando a lo largo de la infancia, hasta alcanzar el máximo entre los 8 y los 10 años. Con la pubertad la síntesis se reduce de forma brusca.

Pasados los 40-45 años disminuye paulatinamente, y en mayores de 70 años los niveles no superan el 10% de los prepuberales 2, En individuos sanos la síntesis de melatonina se inicia al oscurecer, entre las 20 y las 22 h. Alcanza el máximo entre medianoche y las 2-3 h de la madrugada, sin relación con la fase de sueño.

A partir de esta hora decrece paulatinamente, siendo mínima durante el día. El pico máximo coincide con el valor mínimo de la temperatura corporal. Durante la noche la concentración plasmática máxima de melatonina oscila entre 100 y 200 pg/ml, y la mínima durante el día se sitúa entre 10 y 30 pg/ml. La luz es el principal factor que regula la secreción de melatonina.

El efecto sincronizador con la luz empieza en el estadio fetal, por la oscilación en los niveles de la melatonina materna. El efecto de la luz depende de la hora del día en la que se haga la exposición, de la intensidad, de la duración y también de la longitud de onda.

• El espectro de luz es especialmente importante, pues las células ganglionares de la retina contienen melanopsina, la cual es un fotorreceptor sensible a la luz azul.
• La melanopsina es fundamental para el correcto funcionamiento del ritmo circadiano.
• Una exposición a la luz artificial, entre medianoche y las cuatro de la madrugada, causa una completa inhibición de la secreción de melatonina durante todo el tiempo que dura.

Una exposición a la luz por la mañana causa un avance de fase, lo que significa que el pico de secreción de melatonina ocurrirá antes. Cuando la exposición tiene lugar por la tarde, la fase se retrasa. Existe, por tanto, una curva de respuesta de fase al efecto de la luz, que puede ser usada para tratar problemas de desincronización del ritmo circadiano.

Regulación del ritmo circadiano El ritmo circadiano es un ritmo biológico que tiene una duración aproximada de 25 h. Este tipo de ritmo lo tienen la temperatura, la alimentación, la actividad motora y el sueño. Su origen es endógeno y tiene mecanismos para sincronizarse con los ciclos ambientales. El sincronizador principal es el ciclo de luz y oscuridad.

Existen otros sincronizadores menores, como el horario de alimentación, el ejercicio regular, los horarios de sueño y los contactos sociales periódicos. La estructura básica del sistema circadiano consta de 3 componentes: el marcapasos y los osciladores circadianos, las vías de entrada y las vías de salida.

La estructura que actúa como marcapasos central es el NSQ, que coordina todos los ritmos circadianos. El NSQ está situado a ambos lados del III ventrículo y por detrás del quiasma óptico. Está formado por neuronas que principalmente sintetizan GABA, pero también péptido intestinal vasoactivo (PIV), péptido liberador de gastrina y el neuropéptido arginina-vasopresina 3,

Los relojes periféricos funcionan igual que el NSQ y están repartidos en diferentes órganos y tejidos: córtex cerebral, hígado, riñón, corazón, piel y retina. Estos relojes actúan de forma autónoma, pero para mantener su ritmo necesitan estar en contacto con el NSQ.

La ritmicidad de las neuronas del NSQ y de los relojes periféricos depende de los denominados genes reloj: Clock, Bmall, Per1, Per2, Per3, Cry1 y Cry2 4, Las vías de entrada del sistema circadiano son tres, y envían información al NSQ. La vía principal es el tracto retinohipotalámico, formado por axones de una subpoblación de células ganglionares de la retina que no intervienen en la formación de imágenes y que contienen un pigmento llamado melanopsina ( fig.2 ).

Los neurotransmisores liberados en este tracto son el glutamato y el polipéptido de la adenilato ciclasa de la pituitaria (PACAP) 5, La segunda vía llega de forma indirecta, desde la retina al tálamo y de aquí al NSQ, por el tracto geniculohipotalámico.

Los neurotransmisores en esta vía son el GABA y el neuropéptido Y 6, La tercera aferencia al NSQ llega desde los núcleos del rafe medio y del rafe dorsal del mesencéfalo. El neurotransmisor utilizado es la serotonina 7, Las vías de salida desde el NSQ se dirigen a regiones hipotalámicas, área preóptica, cerebro anterior y tálamo.

Los principales neurotransmisores son GABA, PIV y el neuropéptido arginina-vasopresina 8, También hay conexiones directas con células neuroendocrinas, como las neuronas productoras de la hormona liberadora de gonadotropina, modulando de esta manera el ciclo reproductivo.

El sistema circadiano controla la secreción de hormonas sexuales, las cuales, a su vez, ejercen un control retrógrado sobre el NSQ. Una de las proyecciones de salida mejor conocidas es la vía multisináptica que llega a la glándula pineal, responsable de la síntesis de melatonina. Su síntesis tiene una doble regulación: la estimulación noradrenérgica del NSQ y la acción directa inhibidora de la luz.

El NSQ envía algunas conexiones al núcleo paraventricular del hipotálamo. Las fibras simpáticas de dicho núcleo proyectan hacia la médula espinal, desde donde, tras pasar por el ganglio cervical superior, alcanzan la glándula pineal ( fig.2 ). En sus terminaciones se libera noradrenalina, que interacciona con los receptores beta-adrenérgicos de la membrana del pinealocito, desencadenando una cascada intracelular que aumenta la actividad de la enzima arilalquilamina-N-acetiltransferasa, indispensable para la síntesis de melatonina 9,

La melatonina presenta un perfil rítmico de producción proporcional al estímulo noradrenérgico nocturno, con valores mínimos diurnos y máximos nocturnos. Recientemente se ha demostrado que para un correcto funcionamiento del sistema circadiano las conexiones recíprocas entre el NSQ y el núcleo arcuato son esenciales.

El núcleo arcuato es un centro de integración metabólica esencial. Esto puede explicar que alteraciones circadianas o metabólicas crónicas en los hábitos de comida o en los turnos de trabajo puedan causar desincronización de las oscilaciones hipotalámicas y favorecer la aparición de enfermedades.

• El núcleo arcuato es un modulador metabólico de la actividad neuronal del NSQ.
• Acciones de la melatonina El principal mecanismo por el cual la melatonina ayuda al sueño depende de su capacidad cronobiótica sobre el NSQ.
• También se ha observado un efecto sobre los centros termorreguladores y cardiovasculares.

El control del ritmo circadiano es ejercido por el NSQ, que está sincronizado por la luz ambiental y sincroniza el resto del organismo mediante la síntesis rítmica de melatonina. Recíprocamente, la melatonina puede actuar sobre el NSQ favoreciendo su resincronización ante cambios ambientales.

1. Los altos niveles de melatonina en sangre informan que es de noche a los órganos y tejidos y ayudan a organizar los ritmos homeostáticos.
2. La melatonina tiene la capacidad de resincronizar los ritmos circadianos y los ciclos vigilia-sueño.
3. La melatonina tiene efectos reguladores sobre la reproducción.
4. Se ha demostrado que si a los animales, que tienen oscilaciones estacionales en su comportamiento reproductor, se les hace una pinealectomía dejan de tener estos cambios estacionales y pierden su sincronización con el ciclo anual.

Tras la administración de melatonina exógena, se recuperan. La melatonina también interviene en la maduración sexual de los humanos: el desarrollo puberal va ligado a un importante descenso en los niveles de melatonina plasmática. Una disfunción pineal puede adelantar la pubertad, mientras que una hiperproducción de melatonina puede retrasarla.

Otras funciones de la melatonina Además de su función como agente cronobiótico que actúa en la regulación de la temperatura, en la regulación del desarrollo sexual y en la del ciclo reproductor, la melatonina es un protector celular, potente antioxidante, agente oncostático e inmunoestimulante 10-12,

El principal papel de la melatonina (tanto fisiológico como en procesos patológicos) está relacionado con sus efectos antioxidantes y antiinflamatorios. Como antioxidante actúa de manera directa, neutralizando radicales libres procedentes del oxígeno y del nitrógeno potencialmente dañinos para las células.

• Debido a esta propiedad antioxidante, la melatonina puede interferir en los procesos de reabsorción ósea inhibiendo la acción del osteoclasto y en los de formación de sustancias reactivas producidas por la superóxido dismutasa 13,
• También actúa de forma indirecta estimulando enzimas antioxidantes e inhibiendo las prooxidantes.

Estudios epidemiológicos han puesto de manifiesto un efecto oncostático en diferentes tipos de tumores, aunque los resultados son poco consistentes debido al uso de diferentes metodologías. Además, estudios experimentales han demostrado que la melatonina puede ejercer una inhibición sobre el crecimiento de algunos tumores in vitro y en modelos animales en los que participan los receptores MT1 y MT2.

1. Por esta razón, la melatonina puede ser un candidato para la prevención y el tratamiento de varios tipos de cáncer, como el de mama, el de próstata, el gástrico y el colorrectal.
2. En ensayos clínicos la melatonina se ha mostrado potencialmente efectiva para el tratamiento coadyuvante del cáncer, reforzando los efectos terapéuticos y reduciendo los efectos secundarios de la quimioterapia y la radioterapia, a la vez que ayuda a mejorar el sueño y la calidad de vida de los pacientes con cáncer 14,

La melatonina también actúa como inmunoestimulante, antagonizando los efectos inmunosupresores del cortisol y estimulando la actividad de los linfocitos 15, Se ha descrito una síntesis activa de melatonina en los linfocitos humanos y en la regulación de la producción de interleucina 2 (sustancia proteica esencial para la acción inmunitaria).

• Características farmacológicas de las melatoninas exógenas de liberación inmediata y prolongada Farmacocinética La melatonina tiene una cinética lineal.
• Su absorción es rápida y alcanza el pico de dosis en unos 40 min.
• La absorción se enlentece si hay comida en el estómago.
• Su biodisponibilidad es baja, entre el 3 y el 33%, debido a un importante efecto de primer paso hepático.

Más del 90% de la melatonina circulante se metaboliza en el hígado. En primer lugar, es hidroxilada en la posición 6 por subunidades del citocromo P450, fundamentalmente CYP1A2. La 6-hidroximelatonina es conjugada con sulfato y, en menor medida, con ácido glucurónico.

Estos conjugados son eliminados por la orina. El metabolismo de la melatonina es rápido. Tras una administración oral de melatonina de liberación inmediata, su vida media oscila entre 45 y 65 min. Al incrementar la dosis se observa un retraso en el pico máximo y un alargamiento de la vida media. Por tanto, cuanto mayor sea la dosis de melatonina, antes se debe administrar con respecto al momento de ir a la cama, pues el pico de dosis se va a retrasar.

Con las formas de liberación prolongada se observa un retraso significativo en el pico de dosis, que oscila entre los 90 y los 210 min, dependiendo del tipo de preparado. La vida media también se alarga, alcanzando las 3,5-4 h. Así pues, estas formas de liberación prolongada imitan la curva de secreción fisiológica.

1. Circadin®, la única melatonina de liberación prolongada aprobada por la EMA para el tratamiento del insomnio primario en pacientes mayores de 55 años, libera este neurotransmisor de forma sostenida, manteniendo niveles plasmáticos durante 8-10 h 16,
2. En base a estas diferencias farmacocinéticas, la melatonina de liberación inmediata sería más adecuada para la inducción de sueño, mientras que la de liberación prolongada sería más eficaz para su mantenimiento.

Existe una gran variabilidad interindividual tanto en absorción como en distribución y metabolismo de esta sustancia. Se desconoce si esta variabilidad tiene trascendencia clínica. En niños, la vida media de la melatonina y el área bajo la curva es inferior a la obtenida en adultos.

1. No se han encontrado diferencias en los parámetros farmacocinéticos relacionados con el sexo.
2. Tampoco se han encontrado diferencias significativas entre mujeres pre y posmenopáusicas 17,
3. La administración conjunta con cafeína aumenta la biodisponibilidad, disminuye el metabolismo y, por tanto, incrementa la vida media.

Por el contrario, el consumo de tabaco disminuye la biodisponibilidad. Estos efectos parecen deberse al efecto sobre el CYP1A2 de la cafeína (inhibidor) y de hidrocarburos aromáticos policíclicos del tabaco (inductor). Los fármacos inhibidores del citocromo P450, como los anticonceptivos orales o la fluvoxamina, disminuyen la eliminación de melatonina e incrementan su vida media.

La melatonina cruza libremente la barrera hematoencefálica, sin necesidad de transportador. Farmacodinamia La melatonina ejerce su acción mediante unión a dos tipos principales de receptores MT1 y MT2 18, Se ha identificado un tercer receptor (MT3) cuya función y relevancia aún no es bien conocida. No está bien definida la función de cada uno de estos receptores.

Se ha especulado que MT1 tendría más relación con el efecto hipnótico y MT2 con la regulación del ritmo circadiano, pero esta separación de funciones no es del todo clara. También se ha implicado MT2 en la modulación del dolor, dada su expresión en los núcleos reticular y ventromedial de tálamo y en la sustancia gris periacueductal ventrolateral 19,

• El receptor completo es un dímero.
• Habitualmente se forman homodímeros MT1/MT1 y MT2/MT2, pero también heterodímeros MT1/MT2, con respuestas algo diferentes a la acción de la melatonina.
• MT1 forma también dímeros con la proteína GPR50, la cual no se une directamente a la melatonina pero modifica la respuesta de MT1.

Tanto MT1 como MT2 pueden formar heterodímeros con el receptor de serotonina 5HT2C, implicados en el control del ánimo 20, Los receptores MT1 y MT2 son metabotrópicos. La unión de melatonina a estos receptores provoca, por mediación de la proteína G, una inhibición de la adenilato ciclasa y, por tanto, una disminución de la síntesis de AMP cíclico.

En última instancia, regulan la expresión de genes relacionados con el mantenimiento del ritmo circadiano, como Bmal1, Clock1, mPer1, mCry1 y mCry2. De la misma manera, regula la expresión de otros genes y de micro-ARN, lo que le hace tener no solo efecto sobre la regulación del ritmo circadiano, sino que le confiere otras acciones, como antinflamatoria, antioxidante o antitumoral 21,

Interacciones entre la melatonina administrada de forma exógena y el sistema melatoninérgico endógeno En modelos experimentales, la exposición aguda a concentraciones altas de melatonina rápidamente promueve una desensibilización e internalización de los receptores MT1 y MT2.

Esto no ocurre cuando la exposición sigue el ritmo fisiológico de secreción de melatonina 22, La administración de melatoninas de liberación inmediata reproduciría la situación de una exposición aguda de los receptores MT1 y MT2 a concentraciones elevadas de su ligando. Por tanto, cabría esperar que indujeran una pérdida de sensibilidad de los receptores y su internalización.

Por el contrario, la administración de melatonina de liberación prolongada, con una curva de niveles plasmáticos que imita a la fisiológica, no debería inducir este efecto. La desensibilización e internalización de receptores es mayor cuanto mayor es la concentración de melatonina.

Por tanto, dosis más altas de melatonina pueden resultar menos eficaces que las que consiguen una concentración similar a la fisiológica en el NSQ. Por otro lado, las diferencias farmacocinéticas también determinan la curva de niveles plasmáticos de melatonina. Tras la administración de una dosis oral de melatonina de liberación inmediata, se alcanza en pocos minutos un pico de dosis, que ejerce su efecto hipnótico.

Esta melatonina es rápidamente metabolizada y su eliminación se completa en 3-4 h. De esta forma, cuando fisiológicamente correspondería tener la máxima concentración de melatonina, lo que hay es una depresión en los niveles, ya que la secreción endógena se inhibe.

1. Las formas de liberación prolongada aportan una absorción más lenta y sostenida, con lo que el pico de dosis se retrasa y es de menor magnitud, y los niveles se mantienen durante 8-10 h, de una forma similar a la curva fisiológica de secreción de la melatonina endógena.
2. Melatonina en el tratamiento del insomnio Insomnio primario Indicaciones de la melatonina en niños y adolescentes El insomnio es el trastorno de sueño más frecuente en la infancia y la adolescencia, especialmente en los adolescentes mayores.

Su prevalencia cambia ligeramente de unos estudios a otros dependiendo de los criterios diagnósticos que se utilicen, pero se estima entre el 19 y el 24%, siendo algo mayor en chicas que en chicos 23, En el tratamiento del insomnio de conciliación en niños y adolescentes, la terapia cognitivo-conductual individualizada debe ser la medida fundamental, con apoyo farmacoterápico.

Cuando sea necesario recurrir a tratamiento farmacológico, el fármaco de primera elección es la melatonina 24, En lactantes y preescolares se recomienda una dosis entre 1 y 3 mg/noche, en niños mayores entre 2,5 y 5 mg/noche y en adolescentes entre 1 y 5 mg, con un inicio progresivo. La administración se realizará entre 30 y 60 min antes de la hora de acostarse.

El tratamiento no debería superar las 4 semanas. No existen datos sobre el uso de melatonina de liberación prolongada en niños con desarrollo psicomotor normal. Dentro del insomnio de conciliación crónico (ICC) existe un grupo de niños que muestran un retraso en el marcapasos circadiano, lo que se objetiva mediante la detección de un retraso en la secreción de melatonina ante la luz tenue ( dim light melatonin onset ).

• Dado que en niños el diagnóstico de síndrome de fase retrasada de sueño no está claramente definido y reconocido, se utiliza el término ICC con inicio de melatonina tardío 25,
• El tratamiento con melatonina exógena, tomada en tiempo y dosis adecuados, es efectivo en el tratamiento de este cuadro 25,26, consiguiendo un avance en el ritmo de secreción de melatonina y una regulación del ritmo vigilia-sueño 27,

Se recomienda empezar el tratamiento siempre con dosis bajas, por ejemplo 1 mg, dado que las dosis elevadas, al metabolizarse más lentamente, pierden eficacia y pueden inducir un incremento del tiempo de vigilia intrasueño ( wakefulness after sleep onset ) 26,

En adolescentes, más que un insomnio primario, lo que predomina es el síndrome de fase retrasada, cuya prevalencia es relativamente elevada (4-6%) 28,29, La Guía Europea Pediátrica, publicada en 2015 26, ratifica que la mejor evidencia de eficacia de la melatonina existe en el ICC y en el síndrome de fase de sueño retrasada.

Se debe administrar entre 3-5 h antes del DLMO fisiológico. No existe evidencia de que la melatonina de liberación lenta tenga ventajas sobre la de liberación inmediata. Indicaciones de melatonina en adultos (mayores de 18 años) Nos basaremos en la reciente publicación de la Guía Europea para el diagnóstico y tratamiento del insomnio, publicada el 5 de septiembre de 2017 en el Journal of Sleep Research, órgano de expresión de la ( European Sleep Research Society ) 30, que incluye todos los datos publicados hasta junio de 2016.

• La terapia cognitivo conductual (TCC) se considera el tratamiento de primera línea en el insomnio del adulto sin comorbilidad.
• En la fase de inicio, la combinación TCC con farmacoterapia es ligeramente superior a cada uno de estos tratamientos por separado.
• Sin embargo, en la fase de mantenimiento parece ser más favorable seguir con la TCC de forma aislada, sin utilizar fármacos asociados.

En cuanto al uso de melatonina para tratar el insomnio del adulto, la guía revisa los datos existentes, que fundamentalmente proceden de estudios con formas de liberación inmediata, aunque hay también algunos con formas de liberación prolongada y con el agonista melatoninérgico ramelteón.

Los metaanálisis no proporcionan una visión uniforme con respecto de la eficacia de la melatonina. Buscemi et al.31 y Ferracioli-Oda et al.32 publicaron que la melatonina reduce la latencia de inicio de sueño. Liu y Wang 33 y Kuriyama 34 también encontraron efectos significativos positivos en la latencia de inicio de sueño y en la calidad del mismo.

Sin embargo, en todos los casos los efectos eran pequeños desde un punto de vista clínico. Algunos de los estudios originales también investigaron efectos adversos y concluyeron que la melatonina es un fármaco seguro. Los resultados de los metaanálisis indican que no hay suficiente evidencia para recomendar el uso de melatonina para el tratamiento del insomnio del adulto (débil recomendación-evidencia de baja calidad) 35,

Indicaciones de melatonina en el anciano La población anciana supondrá el mayor segmento de población dentro de 20 años. La valoración, el diagnóstico y el tratamiento del insomnio serán cruciales en ese grupo de edad, porque es en él en el que el trastorno es más frecuente, y además son pacientes especialmente vulnerables a los efectos adversos de los fármacos.

Los estudios ponen de manifiesto que la melatonina consigue acortar moderadamente la latencia de sueño, pero su capacidad para disminuir la vigilia después del inicio de sueño (WASO) es discreta. En el insomnio de conciliación se recomienda la administración de melatonina de acción rápida 36,

1. En el insomnio de mantenimiento o mixto, de conciliación y mantenimiento, así como en los casos de despertar precoz, son preferibles la melatonina de liberación prolongada o la doxepina como fármacos de primera línea 37,
2. La Sociedad Española de Geriatría y Gerontología y las Pautas de Actuación y Seguimiento en Insomnio (FOMC) recomiendan como primera elección Circadin para el tratamiento del insomnio en mayores de 55 años 38,39,

Melatonina en insomnio comórbido Tanto la ansiedad como la depresión cursan frecuentemente con trastornos de sueño. En la primera suele haber insomnio de conciliación, mientras que en la segunda es más frecuente el de mantenimiento y el despertar precoz.

Por otro lado, se ha detectado una reducción de la producción de melatonina en pacientes con depresión. Los estudios con melatonina en depresión son escasos. Un reciente metaanálisis no encuentra evidencia de mejoría en el estado de ánimo. Sin embargo, la asociación de fluoxetina con melatonina de liberación prolongada (2,5-10 mg) sí consiguió mejorar el trastorno de ánimo y el insomnio comórbido asociado, significativamente más que la combinación de fluoxetina con placebo 40,

Este dato se añade a la evidencia de estudios experimentales que sugieren que la administración de melatonina podría ser beneficiosa para la mejoría del insomnio asociado a depresión y a trastorno bipolar 41, En 40 pacientes con esquizofrenia e insomnio comórbido la administración de 3 mg de melatonina de liberación inmediata consiguió reducir la latencia de sueño, disminuir el número de despertares y alargar la duración de sueño significativamente más que placebo 42,

En otro estudio, que incluyó 19 pacientes con esquizofrenia e insomnio comórbido, la administración de 2 mg de Circadin consiguió resultados similares 43, Los trastornos de sueño son especialmente frecuentes en los individuos con alteración intelectual. Su tratamiento es además más complejo en estos casos, pues con frecuencia toman otras medicaciones con efectos sobre el sistema nervioso central debido a su discapacidad, con las que podrían interaccionar los fármacos hipnóticos.

En varios procesos morbosos que producen alteración intelectual, como los trastornos del espectro autista o los síndromes de Rett y Angelman, se ha detectado un déficit en la producción de melatonina endógena, lo que hace pensar que la reposición de esta sustancia podría mejorar el control de sueño y la estabilidad del ritmo circadiano 44,

Un metaanálisis de 9 estudios doble ciego controlados con placebo, en pacientes con insomnio asociado a alteración intelectual, que incluye un total de 183 pacientes, confirmó que la melatonina reducía la latencia de sueño, aumentaba el tiempo total de sueño y disminuía el número de despertares 45,

Para los cuidadores, esto tenía repercusión en su calidad de vida, pues suponía menor esfuerzo a la hora de acostar a estos pacientes y menor necesidad de atenderlos por la noche. La dosis de melatonina difirió entre uno y otro trabajo. En cuatro se administró una dosis fija de 5 mg.

• En otros cuatro, una dosis variable, ajustada al peso y a la edad del paciente.
• En el último se comenzó con una dosis de 3 mg que se podía ir aumentando de 3 en 3 mg hasta un máximo de 9 mg, en caso de que no hubiera mejoría.
• No se encontró una clara relación entre dosis y respuesta en el mantenimiento del sueño, aunque sí podría existir en su conciliación.

Solo en cuatro de los estudios se especifica el tipo de melatonina empleada. Tres utilizaron melatonina de liberación inmediata y uno una mezcla de 1 mg de liberación inmediata y 4 mg de liberación prolongada. La hora de administración también fue diferente en los diversos estudios.

En algunos se dio a una hora fija, y en otros, entre 20 min y 1 h antes de la hora deseada para conciliar el sueño. No se apreciaron efectos adversos significativos con el uso de melatonina. Otros metaanálisis han encontrado también que la melatonina es eficaz y segura específicamente en pacientes con trastornos del espectro autista 46,47,

No obstante, dado que los estudios realizados incluyen escaso número de pacientes y son de baja calidad, el grado de evidencia no es alto. En las enfermedades neurodegenerativas, como Alzheimer o Parkinson, el insomnio es uno más de los síntomas de disfunción cerebral secundarios a la pérdida neuronal y la desintegración de circuitos cerebrales.

Existe evidencia experimental, tanto in vitro como en modelos animales, de una acción neuroprotectora de la melatonina, que se realiza disminuyendo el estrés oxidativo, protegiendo la integridad de las mitocondrias y atenuando los depósitos de proteínas patológicas 48, Tanto los pacientes con enfermedad de Alzheimer como los que sufren enfermedad de Parkinson presentan una reducción en los niveles de melatonina en líquido cefalorraquídeo con respecto a controles de la misma edad, que se evidencia incluso en fases presintomáticas 49,

Varios estudios doble ciego controlados con placebo, pero de pequeño tamaño muestral, sugieren un efecto positivo de la melatonina (3-5 mg de liberación inmediata o 2 mg de liberación prolongada) en la función cognitiva y los trastornos de sueño asociados a enfermedad de Alzheimer.

• Sin embargo, no hay unanimidad, y otros estudios similares no confirman estos resultados.
• También se han publicado resultados favorables a la administración de melatonina de liberación inmediata, con un rango de dosis que oscila entre 3 y 24 mg, en pacientes con deterioro cognitivo leve, pero son estudios con escaso número de pacientes (n = 6) o de carácter retrospectivo 50,

Hay ciertas evidencias de un efecto positivo de la melatonina sobre los trastornos de sueño asociados a enfermedad de Parkinson, mejorando parámetros actigráficos o la puntuación en la escala de Pittsburgh. Vuelve a tratarse de estudios doble ciego, controlados con placebo, pero que incluyen un escaso número de pacientes.

Otro inconveniente importante es la falta de uniformidad en la dosis. Dos estudios utilizaron 3 mg, pero en un tercero el rango osciló entre 5 y 50 mg. La tolerabilidad a la melatonina fue buena y no se observaron alteraciones en la función motora 51, Los pacientes con Parkinson frecuentemente sufren un trastorno de conducta en sueño REM, que puede iniciarse incluso años antes de que se observen los síntomas motores característicos de la enfermedad.

La melatonina podría tener un efecto beneficioso para tratar este trastorno, restaurando la atonía característica del sueño REM. Su perfil de toxicidad es mucho más favorable que el de clonazepam, que es el tratamiento de primera línea en estos casos 52,

• Un pequeño estudio doble ciego, que incluyó 8 pacientes varones, observó este efecto con la administración de 3 mg de melatonina 53,
• Series clínicas de pequeño tamaño muestral también han observado un efecto beneficioso de la melatonina en este trastorno 54,55,
• Una ventaja adicional es que, a diferencia de lo que ocurre con el clonazepam, la melatonina puede mejorar el trastorno de conducta en sueño REM sin empeorar un posible SAOS asociado 56,

Uno de los síntomas más limitantes en la vida diaria de los pacientes con esclerosis múltiple es la fatiga. El origen de este síntoma es multifactorial. Se ha postulado que, al menos en parte, se deba a la mala calidad de sueño que refieren la mitad de los pacientes.

• En un estudio caso-control, que incluyó 102 pacientes con esclerosis múltiple y 20 controles ajustados por edad y sexo, la administración de 5 mg de melatonina mejoró la calidad de sueño pero no redujo la sensación de fatiga.
• Por otro lado, se observó una disminución de los niveles de marcadores de inflamación 57,

El dolor crónico, especialmente el dolor neuropático, se acompaña frecuentemente de insomnio. Los estudios preclínicos sugieren que la melatonina podría tener un efecto analgésico por su acción sobre los receptores MT2 58, Por el momento, la evidencia clínica al respecto es muy escasa.

• En pequeños estudios aleatorizados, los pacientes que tomaron melatonina la noche previa a una cirugía tuvieron menos dolor posquirúrgico que aquellos a los que se les administró un placebo, pero en otros la respuesta no es tan clara 59-62,
• Tampoco hay muchos datos sobre la eficacia de la melatonina en insomnio secundario a dolor crónico.

En un estudio doble ciego, que incluyó 50 pacientes con dolor oncológico e insomnio, la administración de 3 mg de melatonina de liberación inmediata mejoró significativamente la calidad de sueño con respecto a placebo 21, También se observó un efecto positivo sobre la calidad de sueño y la intensidad del dolor con la administración de 5 mg de melatonina de liberación inmediata a 32 mujeres con dolor miofascial en la articulación temporomandibular 63,

En un estudio doble ciego controlado con placebo, que incluyó 101 pacientes con fibromialgia, la administración de 3-5 mg de melatonina sola o combinada con 20 mg de fluoxetina mejoró la calidad de sueño y disminuyó el dolor 64, Los pacientes con síndrome de piernas inquietas con mucha frecuencia aquejan dificultad para conciliar y mantener el sueño.

El ritmo circadiano de esta enfermedad, con un pico en la intensidad de los síntomas que coincide con el máximo de liberación de melatonina endógena, hacía pensar que la administración de melatonina exógena podría acentuar la sensación desagradable que hace mover las piernas.

• Un pequeño estudio con 8 pacientes, a los que se les realizó un test de inmovilización sugerida en situación basal y tras la administración de melatonina, confirmó esta hipótesis 65,
• Por tanto, hay datos que sugieren que la melatonina puede ser eficaz para el tratamiento del insomnio comórbido, aportando beneficios para mejorar la calidad del sueño y, de forma independiente, ventajas adicionales para el control de las enfermedades subyacentes que lo provocan.

Melatonina en enfermedades asociadas a insomnio Como muchos otros trastornos de sueño, el insomnio supone un aumento de riesgo de sufrir hipertensión arterial 66,67, Además, la fragmentación de sueño impide el descenso fisiológico de la presión arterial que ocurre durante el descanso nocturno, lo que, según algunos estudios, supone un factor de riesgo cardiovascular más importante que las cifras de presión arterial diurnas 68,

Por otro lado, algunos fármacos antihipertensivos, como los betabloqueantes o los antagonistas del calcio, disminuyen la producción de melatonina endógena. En un metaanálisis de 7 estudios aleatorizados, que incluyeron un total de 344 pacientes, se determinó que la administración de 2-3 mg de melatonina de liberación prolongada a pacientes con insomnio consigue una reducción significativa en las cifras de presión arterial sistólica y diastólica nocturnas.

Este efecto no se observó con las melatoninas de liberación inmediata. En ningún caso la melatonina modificó las cifras de presión arterial diurnas 69, También se ha sugerido una relación entre trastornos de sueño, entre ellos el insomnio, y riesgo de diabetes y síndrome metabólico.

• Por un lado, los pacientes con diabetes mellitus, especialmente los que presentan polineuropatía, muestran una reducción en la síntesis de melatonina endógena que les hace susceptibles de sufrir insomnio.
• Por otro, polimorfismos en el receptor de la melatonina o disminución de los niveles de melatonina aumentan el riesgo de padecer diabetes.

La melatonina tiene un efecto directo sobre las células beta pancreáticas y modifica la sensibilidad a la insulina de las células hepáticas 70, En un estudio abierto, la administración de melatonina de liberación prolongada (Circadin, 2 mg) mejoró el insomnio en pacientes con diabetes tipo 2 y, a la larga, tuvo un efecto beneficioso sobre los niveles de hemoglobina glucosilada HBA1c 71,

1. Otros estudios han mostrado una disminución de los marcadores inflamatorios asociados al síndrome metabólico con la administración de melatonina 72,
2. En definitiva, aunque los estudios realizados hasta ahora son de pequeño tamaño y no completamente concluyentes, hay datos que sugieren que la melatonina puede ser una ayuda para mejorar comorbilidades asociadas al insomnio crónico, como la hipertensión arterial nocturna, la diabetes o el síndrome metabólico.

En este sentido, supondría una ventaja adicional a la mejora en la calidad del sueño. Melatonina en el tratamiento de las alteraciones del ritmo circadiano Desde que en 2015 la Academia Americana de Sueño (AAS) presentara su guía para el tratamiento de las alteraciones del ritmo circadiano de sueño 73, no se han publicado otros estudios que supongan un cambio significativo en el tratamiento de estos trastornos.

1. A continuación se resumen las recomendaciones de la AAS para el uso de melatonina en los trastornos del ritmo circadiano.
2. Síndrome de la fase avanzada de sueño.
3. Se caracteriza porque el inicio habitual de sueño y el despertar ocurren varias horas antes del tiempo deseado o requerido.
4. Los pacientes se quejan de somnolencia a últimas horas de la tarde o al inicio de la noche y de despertar espontáneo de madrugada.

No hay estudios sistemáticos, por tanto no se recomienda el uso de la melatonina, ni el de sus agonistas, en el síndrome de la fase avanzada de sueño. En niños y adolescentes con fase avanzada de sueño los expertos manifiestan que el balance entre el riesgo y el beneficio en el uso de la melatonina es incierto.

Síndrome de retraso de fase de sueño. Los trastornos por retraso de fase se caracterizan porque el periodo de sueño se retrasa dos o más horas en relación con el horario social o convencional aceptado. Los pacientes se quejan de dificultad para quedarse dormidos cuando quieren y de dificultad para levantarse.2.1.

Retraso de fase de sueño en adultos: se evaluaron 3 estudios: dos abiertos y uno a doble ciego. Los tres incluían un pequeño número de pacientes (máximo 20) y utilizaban dosis de melatonina entre 0,3 y 5 mg, administradas a diferentes horas de la tarde-noche, durante un corto periodo de tiempo (máximo 29 días).

De los resultados se desprende una mejoría en la latencia de sueño, pero no aumentó el tiempo total de sueño ni mejoró la sensación de alerta. Por tanto, la recomendación para el uso de melatonina en adultos con síndrome de retraso de fase es baja, dada la escasa evidencia para su uso.2.2. Retraso de fase en niños y adolescentes sin otras comorbilidades.

Se incluyó un solo estudio, de Van Geijlswijk et al., que administraron melatonina a un grupo de 64 participantes, de entre 6 y 12 años, a dosis de entre 0,05 y 0,15 mg/kg, 1,5-2 h antes del tiempo habitual de ir a la cama, durante 6 noches consecutivas.

1. Los mejores resultados se obtuvieron con la dosis de 0,15 mg/kg, con una mejoría en la latencia de sueño de −43 min (IC: −24,06 a −63,54).2.3.
2. Retraso de fase en niños y adolescentes con patología psiquiátrica: se analizaron dos estudios en los que se utilizaron entre 3 y 5 mg de melatonina de liberación rápida, a las 18-19 h, durante 4 semanas.

Los resultados demuestran un avance en el inicio de sueño. En cualquier caso, el grado de recomendación que se hace para el uso de melatonina en adultos, niños y adolescentes con retraso de fase es bajo, puesto que el nivel de evidencia de que se dispone hasta la fecha es moderado-bajo.

• Ritmo de sueño libre.
• Es un patrón de sueño-vigilia diferente al de 24 horas, habitualmente de mayor duración.
• Se debe a la falta de sincronización del NSQ con los periodos de luz-oscuridad, de manera que sigue el ritmo circadiano intrínseco, de unas 25 h de duración.
• La mayoría de las personas que lo sufren son totalmente ciegas.

Su ritmo circadiano se va retrasando día a día, separándose de la oscilación del día y la noche. Se valoraron 3 estudios observacionales, realizados con pocos pacientes (24 en total), que utilizaron dosis de melatonina de entre 0,5 y 10 mg, administradas 1 h antes de la hora de ir a la cama o a una hora fija (21 h), durante 26-81 días.

• Los resultados obtenidos, son la mejor evidencia de que la melatonina es efectiva para el tratamiento de las alteraciones de ritmo de sueño libre en ciegos.
• Dado que el nivel de evidencia fue bajo, la recomendación que hacen para el uso de melatonina es débil.
• Ritmos de sueño irregulares.
• El ritmo de sueño es caótico.

Los periodos de sueño vigilia son variables e irregulares a lo largo de las 24 h. Los pacientes pueden presentar síntomas de insomnio y de somnolencia, dependiendo del momento del día. Son frecuentes las siestas. Ritmos de sueño irregulares en ancianos con demencia: la AAS no recomienda el uso de melatonina en ancianos con demencia y ritmo de sueño irregular, en base a un solo estudio que incluyó 25 pacientes, a los que se administraron 6 mg de melatonina de liberación prolongada a la hora de acostarse, sin conseguir aumentar el tiempo total de sueño.

1. Los expertos sugirieron además que la melatonina puede tener más riesgos que beneficios en este grupo de pacientes, dado que puede tener efectos negativos sobre el estado de ánimo y la actividad durante el día.
2. Ritmos de sueño irregulares en niños y adolescentes con alteraciones neurológicas.
3. Analizan un solo estudio, en el que se administró melatonina a dosis de 2-10 mg, una hora antes de ir a la cama.

La recomendación que hacen para el uso de melatonina es baja y el nivel de evidencia es moderado. En conclusión, en los trastornos de retraso de fase, los ritmos irregulares de sueño-vigilia en niños y adolescentes con comorbilidad neurológica y en ciegos adultos con ritmo de vigilia y sueño diferente al de 24 h, la melatonina puede ser una ayuda eficaz.

Conclusiones Como principal reguladora del ritmo de vigilia y sueño, la melatonina es una sustancia de gran interés para abordar los problemas de insomnio y trastornos de fase de sueño. Acentuar la señal fisiológica que nos hace dormir parece ser la aproximación más natural para afrontar estas alteraciones, máxime cuando se producen en edades en las que la síntesis de melatonina está disminuida.

Los datos de que disponemos, fundamentalmente con melatonina de liberación prolongada, indican que es eficaz, tanto en insomnio primario como en el asociado a otras enfermedades neurológicas, sobre todo en individuos mayores de 55 años. Sería además una sustancia especialmente efectiva, dado su excelente perfil de tolerabilidad.

Las formas de liberación prolongada parecen reproducir mejor la curva de secreción fisiológica, por lo que podrían resultar más adecuadas, máxime si tenemos en cuenta que hablamos de una sustancia cuya acción depende fundamentalmente de su ritmo de secreción y que puede diferir dependiendo de que su pico de dosis coincida con una u otra fase del ritmo circadiano interno del individuo que la recibe.

Lo que resulta innegable es que se trata de un fármaco, no un complemento nutricional, y como tal debe manejarse, con los controles de calidad exigibles a todos los medicamentos. Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

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