Para Que Sirve El Factor De Transferencia Ipn?

Leucocitos saludables que ayuda a modular nuestra. respuesta inmune para combatir diversas. enfermedades.

¿Qué enfermedades se pueden tratar con los factores de transferencia?

Resultados

Diagnósticos	Evolución clínica de los pacientes	Total
Enfermedades oftalmológicas	33	100
Asma bronquial	8	100
Neutropenia	12	100
Inmunodeficiencia celular	2	100

¿Qué beneficios tiene el factor de transferencia?

Introducción: El factor de transferencia (FT) es el extracto dializable de leucocitos con propiedades de transferencia de inmunidad celular. Su uso se ha extendido en el tratamiento de una amplia gama de padecimientos inmunológicos, infecciosos y como coadyuvante de padecimientos oncológicos.

¿Qué tan bueno es el factor de transferencia del IPN?

Factor de transferencia, ¿qué es y para qué sirve? El Factor de transferencia es un producto biológico resultado de romper y filtrar leucocitos de donadores sanos, Su objetivo es, como su nombre lo indica, transferir la inmunidad celular de donadores que ya cuentan con esta respuesta inmunológica hacia personas que no tengan la respuesta inmune.

Los factores de transferencia son una especie de “fotografía química” de los virus, bacterias, hongos y parásitos que estuvieron en contacto con el propio organismo o con otro, y transmiten esa información a las células encargadas de combatir la enfermedad en el organismo donde son introducidos. El factor de transferencia extraído de leucocitos se ha utilizado con éxito en el tratamiento de papilomatosis laríngea, dermatitis atópica, hiper-gamaglobulinemia E, asma bronquial, micosis fungoides, herpes zóster, linfoma de Hodgkin, eritema polimórfico y candidiasis mucocutánea crónica.

Estas pequeñas moléculas contienen únicamente la esencia del mensaje inmunológico y están elaboradas a base de diversas combinaciones de aminoácidos. No son vitaminas ni minerales ni hierbas. Son una mezcla especial de aminoácidos.

En México, el Instituto Politécnico Nacional (IPN) anunció en abril de 2020 que se encontraba en el desarrollo de un protocolo para evaluar el efecto del tratamiento con Extracto Dializable Leucocitario (Transferón oral) en pacientes infectados con el virus SARS-CoV-2 con sintomatología inicial (no mayor a 72 horas) para evitar complicaciones.En su momento informó que el protocolo fue aprobado por el Comité de Ética en Investigación de la Escuela Nacional de Ciencias Biológicas (ENCB) -donde se desarrolla- y por los Comités de Ética en Investigación, Comité de Investigación y Comité de Bioseguridad del Instituto de Oftalmología Conde de Valenciana.La doctora Sonia Mayra Pérez Tapia, directora ejecutiva de la Unidad de Investigación, Desarrollo e Innovación Médica y Biotecnológica (UDIMEB) de la ENCB del IPN, destacó en aquella ocasión que el protocolo clínico de este nuevo producto está respaldado por más de 10 años de trabajo de investigación básica y de desarrollo farmacéutico de vanguardia.Sin embargo, dijo que aun cuando el IPN ha desarrollado diferentes proyectos de investigación que han probado la modulación de la respuesta inmune del organismo en el tratamiento de diversos padecimientos autoinmunes, infecciosos, crónico-degenerativos y respiratorios causados por virus con el producto inyectable, era necesario realizar ensayos clínicos controlados.Hasta ahora no ha habido mayor información respecto a este tratamiento específico.

: Factor de transferencia, ¿qué es y para qué sirve?

¿Cuál es el factor de transferencia original?

Mejora tu sistema inmunológico El Factor de Transferencia (FT) TRANSFERÓN®, es un extracto dializable de leucocitos humanos con una amplia aplicación como adyuvante e inmunomodulador terapéutico en diferentes padecimientos como: alergias, rinitis, asma, sinusitis crónica, cáncer, virus de papiloma humano, infecciones respiratorias como COVID-19 e influenza.

¿Que nos indica la función de transferencia?

Las funciones de transferencia le permiten especificar el modo en que se utilizan los valores anteriores de estos campos para predecir valores futuros de la serie objetivo.

¿Qué componentes tiene el factor de transferencia?

ES2452015T3 – Composiciones que incluyen diferentes tipos de factores de transferencia, métodos para elaborar las composiciones, y métodos de tratamiento usando las composiciones – Google Patents Composiciones que incluyen diferentes tipos de factores de transferencia, métodos para elaborar las composiciones, y métodos de tratamiento usando las composiciones.

• Campo técnico La presente invención se refiere generalmente a composiciones que incluyen factor de transferencia y, más específicamente, a composiciones que incluyen factor de transferencia a partir de diferentes tipos de animales de origen.
• La presente invención también se refiere a métodos para elaborar composiciones que incluyen diferentes tipos de factores de transferencia.

Antecedentes Muchos patógenos mortales se transmiten a los seres humanos del reino animal. Por ejemplo, los monos son las fuentes del virus de la inmunodeficiencia humana tipo I (HIV-I), que causa el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (AIDS) y la viruela de los monos, que es similar a la viruela; los mamíferos habitan en el suelo se cree que son la fuente del virus Ebola, los murciélagos de la fruta y los cerdos son la fuente del virus Nipah, el virus Hendra proviene de caballos, el virus responsable de la “gripe de Hong Kong” originada en los pollos y aves silvestres, especialmente los patos, son las fuentes de muchos de los virus de la gripe mortal.

Muchas enfermedades también tienen reservorios animales. En forma de ejemplo, los ratones portan el virus Hanta, las ratas portan la peste negra, y los ciervos portan la enfermedad de Lyme. El sistema Inmune Los sistemas inmunes de los vertebrados están equipados para reconocer y defender el cuerpo contra los organismos invasores patógenos, como los parásitos, bacterias, hongos y virus.

Los sistemas inmunes de los vertebrados incluyen típicamente un componente celular y un componente no celular. El componente celular de un sistema inmune incluye los llamados “linfocitos,” o las células blancas de la sangre, de los cuales hay varios tipos.

1. Este es el componente celular de un sistema inmune maduro que típicamente soporta, la respuesta no específica primaria a los patógenos invasores, así como se implica en una respuesta específica secundaria a los patógenos.
2. En la respuesta primaria, o inicial, a una infección por un patógeno, las células blancas de la sangre que son conocidas como fagocitos localizan y atacan a los patógenos invasores.

Típicamente, un fagocito internalizará o “comerá” un patógeno, después digerirá el patógeno. Además, las células blancas de la sangre producen y excretan productos químicos en respuesta a las infecciones patogénicas que están destinadas a atacar a los patógenos o ayudar a dirigir el ataque a patógenos.

1. Sólo si una infección por patógenos invasores continua evadiendo la respuesta inmune primaria es que se necesita una respuesta inmune secundaria, específica al patógeno.
2. Como esta respuesta inmune secundaria se retrasa típicamente, esto también se conoce como “hipersensibilidad de tipo retardado.” Un mamífero, por sí mismo, típicamente no estimulará una respuesta inmune secundaria a un patógeno hasta aproximadamente siete (7) a aproximadamente catorce (14) días después de haberse infectado con el patógeno.

La respuesta inmune secundaria también se conoce como una inmunidad adquirida a patógenos específicos. Los patógenos tienen una o más proteínas características, que se conocen como “antígenos.” En una respuesta inmune secundaria, las células blancas de la sangre conocidas como linfocitos B, o “células B,” y los linfocitos T, o “células T,” “aprenden” a reconocer uno o más de los antígenos de un patógeno.

• Las células B y las células T funcionan en conjunto para generar proteínas llamadas “anticuerpos,” que son específicos para (por ejemplo, configurados para unirse o de lo contrario “reconocer”) uno o más de ciertos antígenos en un patógeno.
• Las células T son las principales responsables de la hipersensibilidad de tipo retardado o respuesta inmune secundaria, a un patógeno o agente antigénico.

Hay tres tipos de células T: células T auxiliares, células T supresoras y células T específicas de antígeno, que también se refieren como citotóxica (que significa “células asesinas”) linfocitos T (CTLs), o células T asesinas o células asesinas naturales (NK).

• Las células T auxiliares y T supresoras, aunque no especifican para ciertos antígenos, realizan funciones de acondicionamiento (por ejemplo, la inflamación que acompaña típicamente a una infección) que ayudan en la eliminación de patógenos o agentes antigénicos de un huésped infectado.
• Los anticuerpos, que integran sólo una parte del componente no celular de un sistema inmune, reconocen antígenos específicos y, por lo tanto, se dice que son “antígeno específicos.” Los anticuerpos generados a continuación, básicamente ayudan a las células blancas de la sangre en localizar y eliminar el patógeno del cuerpo.

Típicamente, una vez que una célula blanca de la sangre ha generado un anticuerpo contra un patógeno, la célula blanca de la sangre y todos sus progenitores continúan para producir el anticuerpo. Después que se elimina una infección, un pequeño número de células T y células B que corresponden a los antígenos reconocidos se conservan en un estado de “reposo”.

Cuando los agentes antigénicos o patógenos correspondientes reinfectan el huésped, las células T y células B en “reposo” se activan y, en cuarenta y ocho (48) horas, inducen una respuesta inmune rápida. Al responder de esta manera, el sistema inmunitario soporta una respuesta inmune secundaria a un patógeno, se dice que el sistema inmune tiene una “memoria” para ese patógeno.

Los sistemas inmunes de mamíferos también son conocidos por producir proteínas más pequeñas, conocidas como “factores de transferencia,” como parte de una respuesta inmune secundaria a la infección de patógenos. Los factores de transferencia son otra parte no celular de un sistema inmune de los mamíferos.

1. Los factores de transferencia antígeno específicos se cree que son estructuralmente análogos a los anticuerpos, pero en una escala molecular mucho menor.
2. Tanto los factores de transferencia antígeno específicos como los anticuerpos incluyen sitios antígeno específicos.
3. Además, tanto los factores de transferencia como los anticuerpos incluyen regiones altamente conservadas que interactúan con sitios receptores en sus respectivas células efectoras.

En moléculas de factores de transferencia y de anticuerpos, una tercera región, “conectora,” conecta los sitios antígeno específicos y las regiones altamente conservadas. El Papel de los Factores de Transferencia en el Sistema Inmune El factor de transferencia es un aislado de bajo peso molecular de los linfocitos.

Estrechamente, los factores de transferencia pueden tener especificidad para antígenos individuales. Las patentes de Estados Unidos 5,840,700 y 5,470,835, las dos concedidas a Kirkpatrick y otros (de aquí en adelante colectivamente referidas como “las patentes de Kirkpatrick”), describen el aislamiento de factores de transferencia que son específicos para ciertos antígenos.

En términos más generales, los factores de transferencia “específicos” se han generado a partir de cultivos celulares de linfocitos monoclonales. Incluso si se generan estos factores de transferencia contra un único patógeno, ellos tienen especificidad para una variedad de sitios antigénicos de ese patógeno.

1. Por lo tanto, estos factores de transferencia se dice que son ” patógeno específicos” en lugar de antígeno específicos.
2. Del mismo modo, los factores de transferencia que se obtienen de un huésped que ha sido infectado con un determinado patógeno son patógeno específicos.
3. Aunque tales preparaciones se denominan a menudo en la técnica como “antígeno específicas” debido a su capacidad para estimular una respuesta inmune secundaria cuando un antígeno en particular está presente, los factores de transferencia que tienen diferentes especificidades también pueden estar presentes en tales preparaciones.

Por lo tanto, incluso las llamadas preparaciones de factores de transferencia “antígeno específicas”, patógeno específicas pueden ser específicos para una variedad de antígenos. Además, se cree que los factores de transferencia patógeno específicos y antígeno específicos pueden causar en un huésped estimular una respuesta inmune de hipersensibilidad de tipo retardado a patógenos o antígenos para los que tales moléculas de factores de transferencia no son específicos.

El factor de transferencia “atrae” al menos las células T no específicas, las células T inductoras y células T supresoras, a un patógeno infeccioso o agente antigénico para facilitar una respuesta inmune secundaria o hipersensibilidad de tipo retardada, al patógeno que infecta o agente antigénico. Típicamente, el factor de transferencia incluye un aislado de proteínas que tienen pesos moleculares de menos de aproximadamente 10,000 daltons (D) que se han obtenido a partir de fuentes de mamífero inmunológicamente activas.

Se sabe que el factor de transferencia cuando se añade in vitro o in vivo a sistemas de células inmunes de mamífero, mejora o normaliza la respuesta del sistema inmune del mamífero receptor. El sistema inmune de los recién nacidos por lo general no se ha desarrollado, o “madurado,” lo suficiente como para defender efectivamente al recién nacido de los patógenos invasores.

• Por otra parte, antes del nacimiento, muchos mamíferos están protegidos de una amplia variedad de patógenos por sus madres.
• Por lo tanto, muchos mamíferos recién nacidos no pueden estimular inmediatamente una respuesta secundaria a una variedad de patógenos.
• Más bien, los mamíferos recién nacidos típicamente son dotados de inmunidad secundaria a patógenos por sus madres.

Una forma en que se conoce que las madres fomentan el sistema inmune de los recién nacidos es proporcionando al recién nacido con un conjunto de factores de transferencia. En los mamíferos, el factor de transferencia es proporcionado por una madre al recién nacido en el calostro, que se sustituye típicamente por la leche de la madre después de un día o dos.

El factor de transferencia transfiere básicamente la inmunidad específica, adquirida (es decir, hipersensibilidad de tipo retardado) de la madre al recién nacido. Esta inmunidad transferida típicamente condiciona las células del sistema inmune del recién nacido para reaccionar contra patógenos de una manera antígeno específica, así como en forma patógeno o antígeno no específica, hasta que el sistema inmune del recién nacido es capaz por sí solo de defender al recién nacido de patógenos.

Por lo tanto, cuando el factor de transferencia está presente, el sistema inmune del recién nacido está condicionado para reaccionar a patógenos con una respuesta de hipersensibilidad, tal como la que se produce con una típica respuesta de hipersensibilidad de tipo retardado.

1. En consecuencia, se dice que el factor de transferencia “impulsa” la sensibilidad del sistema inmune a los patógenos.
2. Gran parte de la investigación que involucra factores de transferencia se ha realizado en los últimos años.
3. Actualmente, se cree que el factor de transferencia es una proteína con una longitud de aproximadamente cuarenta y cuatro (44) aminoácidos.

El factor de transferencia tiene típicamente un peso molecular en el intervalo de aproximadamente 3,000 a aproximadamente 5,000 Daltons (Da), o aproximadamente 3 kDa a aproximadamente 5 kDa, pero puede ser posible que moléculas de factor de transferencia tengan pesos moleculares fuera de este intervalo.

1. El factor de transferencia también se cree que incluya tres fracciones funcionales, cada una de las cuales pueden incluir diferentes tipos de moléculas de factores de transferencia de: una fracción inductora; una fracción inmune supresora, y una fracción antígeno específica.
2. Muchos en la técnica creen que el factor de transferencia incluye también una porción de nucleósido, que podría estar conectado a la molécula de proteína o separada de ella, lo que puede mejorar la capacidad del factor de transferencia para hacer que un sistema inmune de mamíferos estimule una respuesta inmune secundaria.

La porción de nucleósido puede ser parte de las fracciones inductoras o supresoras del factor de transferencia. Se cree que la región antígeno específica de los factores de transferencia antígeno específicos comprenda aproximadamente ocho (8) a aproximadamente doce (12) aminoácidos.

Una segunda región altamente conservada de aproximadamente diez (10) aminoácidos se piensa que es una región de muy alta afinidad de unión al receptor de células T. Los aminoácidos restantes pueden servir para unir las dos regiones activas o pueden tener propiedades adicionales, aún por descubrir. La región antígeno específica de una molécula de factor de transferencia, que es análoga a la estructura antígeno específica de un anticuerpo conocido, pero en una escala de peso molecular mucho más pequeña, parece ser hipervariable y está adaptada para reconocer una proteína característica en uno o más patógenos.

Las fracciones inductoras y supresoras inmunes se cree que imparten factor de transferencia con su capacidad para acondicionar las diversas células del sistema inmune de manera que las células son totalmente más sensibles a los estímulos patogénicos en su entorno.

• Fuentes de los componentes del sistema inmune no celular Convencionalmente, el factor de transferencia se ha obtenido del calostro de vacas lecheras, tales como por el método descrito en la patente de los Estados Unidos 4,816,563 otorgada a Wilson y otros (de aquí en adelante “Wilson”).
• Mientras que las vacas lecheras se caracterizan por producir grandes cantidades de calostro y, por lo tanto, grandes cantidades de factor de transferencia a través de un período relativamente corto de tiempo, las vacas lecheras sólo producen calostro durante un día o un día y medio cada año.

Por lo tanto, las vacas lecheras no son ni una fuente constante de factores de transferencia, ni una fuente eficiente de factores de transferencia. El factor de transferencia también se ha obtenido a partir de una amplia variedad de otras fuentes de mamíferos.

Por ejemplo, en la investigación de factores de transferencia, los ratones se han usado como una fuente de factor de transferencia. Los antígenos se introducen típicamente por vía subcutánea en ratones, que luego se sacrifican seguido de una reacción de hipersensibilidad de tipo retardado a los antígenos.

El factor de transferencia se obtiene entonces a partir de células de bazo de los ratones. Aunque diferentes mecanismos se usan típicamente para generar la producción de anticuerpos, la fuente original de anticuerpos también puede ser de mamífero. Por ejemplo, los anticuerpos monoclonales se pueden obtener por inyectar un ratón, un conejo, u otro mamífero con un antígeno, obteniendo células productoras de anticuerpos del mamífero, después fusionar las células productoras de anticuerpos con células inmortalizadas para producir una línea celular de hibridoma, que continuará produciendo los anticuerpos monoclonales a lo largo de varias generaciones de células y, por lo tanto, durante largos períodos de tiempo.

1. Los anticuerpos contra los patógenos de mamíferos se han obtenido a partir de una amplia variedad de fuentes, incluyendo ratones, conejos, cerdos, vacas y otros mamíferos.
2. Además, los patógenos que causan algunas enfermedades humanas, tales como el resfriado común, se sabe que se originan en las aves.

Como se ha llegado a reconocer que los sistemas inmunes aviares (es decir, de aves) y los sistemas inmunes de mamíferos son muy similares, algunos investigadores han recurrido a las aves como una fuente para generar anticuerpos. Los anticuerpos aviares que son específicos para los patógenos que infectan mamíferos, o “patógenos de mamíferos,” se han obtenido por introducir antígenos en los huevos.

• Alternativamente, los anticuerpos pueden estar presentes en los huevos después de la exposición del animal fuente a antígenos, incluyendo antígenos de patógenos de mamíferos.
• La patente de Estados Unidos 5,080,895, concedida a Tokoro el 14 de enero de 1992 (de aquí en adelante “la patente 895”), describe un método que incluye inyectar gallinas con los patógenos que causan enfermedades infecciosas intestinales en los mamíferos neonatales.

Las gallinas después producen anticuerpos que son específicos para estos patógenos, que están presentes en los huevos puestos por las gallinas. La patente 895 describe composiciones que incluyen estos anticuerpos específicos de patógenos y el uso de éstas para tratar y prevenir enfermedades intestinales en lechones y terneros neonatales.

Sin embargo, el tratamiento de las infecciones patogénicas en los mamíferos con anticuerpos aviares puede tener resultados no deseados, dado que los sistemas inmunes de mamíferos pueden responder negativamente a las grandes moléculas de anticuerpos aviares por estimular una respuesta inmune a los propios anticuerpos.

Además, como los sistemas inmunes de mamíferos no reconocen anticuerpos aviares como útiles por sus capacidades de reconocer ciertos patógenos, o las especificidades de anticuerpos aviares para antígenos de tales patógenos, los anticuerpos aviares frecuentemente no estimulan la respuesta inmune deseada en los mamíferos.

También se sabe que los factores de transferencia se pueden obtener a partir de huevos. La patente de los Estados Unidos 6,468,534 otorgada a Hennen y otros (de aquí en adelante “Hennen”) describe un proceso por el cual pollos hembra (es decir, gallinas) se exponen a uno a más antígenos, que resultan en la estimulación de una respuesta inmune, que incluyen una respuesta inmune secundaria, por los pollos.

Como resultado de la respuesta inmune secundaria, las moléculas de factores de transferencia están presentes en los huevos de los pollos. Los huevos pueden ser después procesados para proporcionar un producto en el que el factor de transferencia está presente.

Tal producto puede tomar la forma de un polvo de huevo secado por aspersión o secado por congelación, o liofilizada, y puede incluir todo o parte del huevo. El polvo de huevo puede se puede incorporar después directamente en cápsulas de gelatina o se mezcla con otras sustancias luego se introduce en cápsulas de gelatina.

La Figura 2 representa esquemáticamente el equipo de encapsulación de un tipo que es actualmente útil para encapsulación de factor de transferencia aviar derivado de huevo en la forma de un polvo de huevo. El equipo de encapsulación 20 incluye una tolva de alimentación de composición 24, una estación de alimentación 28, y un tornillo 26 en la comunicación entre cada tolva de alimentación de composición 24 y la estación de alimentación 28.

El tornillo 26 transporta el polvo de huevo completo de la tolva de alimentación de composición 24 a la estación de alimentación 28. Cuando el tornillo 26 opera, este se calienta a una temperatura que excede el punto de fusión relativamente bajo del colesterol, de yema de huevo, en el polvo de huevo.

El colesterol calentado es pegajoso, cubriendo el tornillo 26, el conducto en comunicación con éste, y la estación de alimentación 28, disminuyendo de ese modo la eficiencia con la que el equipo de encapsulación 20 opera. Por consiguiente, el equipo de encapsulación se debe desarmar y limpiar periódicamente, que puede tomar una cantidad considerable de 5 veces (por ejemplo, hasta aproximadamente 8 horas), lo que resulta en una disminución significativa en la productividad del equipo de encapsulación 20 y, por tanto, el número de cápsulas que se pueden formar con éste.

1. Por tanto, procesar el polvo de huevo completo para obtener un producto que contiene factores de transferencia es un tanto indeseable.
2. Además, las composiciones que se derivan de productos (por ejemplo, huevos o calostro) de un animal de origen único típicamente solo incluyen moléculas de factores de transferencia que tienen especificidad a antígenos a los que el animal de origen se ha expuesto.

La consecuencia de tal exposición limitada puede ser que la efectividad de tales composiciones que contienen factores de transferencia en prevenir o tratar ciertos tipos de infecciones o condiciones está también limitada.

• En consecuencia, existe una necesidad por una composición que es útil para causar que un sistema inmune de un sujeto tratado estimule una respuesta inmune a una colección más amplia de patógenos, así como para un método para mejorar la eficiencia y productividad con la que la encapsulación y otro equipo que forma la composición opera.
• Descripción de la invención
• De acuerdo con la presente invención, se proporciona una composición de acuerdo con la reivindicación 1, y un método para formar la composición de acuerdo con la reivindicación 13.

La presente invención incluye una composición para estimular una respuesta inmune mediada por células T en un sujeto. La composición incluye factor de transferencia de al menos dos tipos diferentes de animales de origen, concretamente factor de transferencia bovino y de pollo.

El término “tipo,” como se usa en la presente con respecto a los animales de origen, describe los animales de origen de los cuales el factor de transferencia se puede obtener y refiere a los animales de origen de diferentes clases (por ejemplo, mamíferos, aves, reptiles, anfibios, insectos, etc.). El término “tipo,” como se usa en la presente, se refiere además a animales de origen de diferentes subclases, ordenes (por ejemplo, artiodáctilos, primates, carnívoros, etc.), familias (bovino, homínidos, felinos, etc.), subfamilias, géneros (por ejemplo, ganado, seres humanos, gatos domésticos, etc.), e incluso especies y subespecies.

El uso del término “tipo” en la presente con respecto a factores de transferencia denota el tipo de animal de origen del que se obtiene el factor de transferencia. La composición incluye factores de transferencia de animales de origen tanto de mamíferos como no mamíferos, concretamente factor de transferencia bovino y de pollo, cuyos tipos de factores de transferencia se refieren además en la presente como “factor de transferencia de mamífero” y “factor de transferencia no mamífero,” respectivamente.

En forma de ejemplo no limitante, el factor de transferencia de mamífero se puede incluir en la composición como calostro o una fracción o extracto de éste, que están referidos colectivamente en la presente como “productos derivados de calostro,” o de cualquier otra forma, como se conoce en la técnica (por ejemplo, como un leucocito (célula blanca de la sangre) extracto, como extracto esplénico (“a partir del bazo”), etc.).Además por vía del ejemplo, el factor de transferencia no mamífero de la composición ilustrativa se puede obtener a partir de un huevo o una fracción o extracto de éste, los que se refieren además en la presente como “productos derivados de huevo.” Se ha descubierto que cuando diferentes tipos de factores de transferencia se combinan y administran a un animal tratado (por ejemplo, un mamífero), ocurre alguna sinergia.

Cuando una composición de la presente invención incluye a producto derivado de calostro y un producto derivado de huevo, ambos productos se pueden incluir en la mezcla en cantidades (por ejemplo, en peso, en volumen, etc., de la mezcla total) que son aproximadamente igual, o más de un producto derivado de calostro y el producto derivado de huevo que de otro.

Los resultados experimentales muestran que el factor de transferencia a partir de animales de origen que tienen crías altamente dependientes, tal como vacas, induce una respuesta inmune secundaria relativamente rápida, con anergia (es decir, una falta de sensibilidad por las células blancas de la sangre de las moléculas del factor de transferencia) estableciéndose relativamente rápido.

El factor de transferencia a partir de animales de origen que tienen crías altamente dependientes, tales como los pollos y otras aves gallináceas, no induce tan rápido una respuesta inmune secundaria, pero proporciona una respuesta inmune secundaria más sostenida.

• Por consiguiente, las concentraciones relativas de producto de transferencia derivados del calostro y de productos derivados de huevo pueden ser adaptados para estimular una respuesta inmune secundaria que se produce o se mantiene durante un periodo de tiempo determinado.
• Los ingredientes adicionales también pueden ser incluidos en una composición que incorpora las enseñanzas de la presente invención.

Por ejemplo, una composición de la presente invención puede incluir una o más vitaminas, minerales, proteínas, o productos naturales (por ejemplo, hierbas, hongos, raíces, etc.), o extractos de éstos. Los polisacáridos, en particular, se cree que proporcionan sinergia adicional en la efectividad de una composición de la presente invención en la obtención de respuesta inmune secundaria en los animales tratados.

1. Los polisacáridos ilustrativos están disponibles en forma de beta-glucanos y extractos de hongos (que, por supuesto, incluyen otros componentes).
2. La presente invención incluye un método para procesar o fabricar un producto derivado de huevo que incluye factores de transferencia.
3. El método inventivo de procesar o fabricar incluye mezclar un componente sustancialmente libre de grasa, concretamente un producto derivado de calostro, con el producto derivado de huevo antes o mientras el producto derivado de huevo se introduzca en el equipo de encapsulación.

La encapsulación es un ejemplo de un método de procesamiento o fabricación en el que se pueden emplear tales técnicas. Además, se proporciona un método para reducir la frecuencia de limpieza de la fabricación o de otros equipos de procesamiento, tales como equipos de encapsulación, que se usan para procesar un producto derivado de huevo.

• Este método incluye mezclar una sustancia prácticamente libre de grasa o con menos grasa, como un producto derivado de calostro, con un producto derivado de huevo antes o durante la introducción del producto derivado de huevo en el equipo de procesamiento.
• La composición de la presente invención se puede usar en métodos para tratar a un sujeto.

Los métodos de tratamiento incluyen la administración de una composición de acuerdo con la presente invención a un sujeto. Como la composición incluye factor de transferencia, la administración de la composición al sujeto causará que el sistema inmune del sujeto estimule una respuesta inmune mediada por células T o mejorará una respuesta inmune mediada por células T por el sistema inmune del sujeto que ya está en proceso.

1. Otras características y ventajas de la presente invención se harán evidentes para los expertos normales en la técnica mediante la consideración de la consiguiente descripción, los dibujos que se acompañan, y las reivindicaciones adjuntas.
2. Breve descripción de las figuras
3. En los dibujos, que representan modalidades ilustrativas de diversos aspectos de la presente invención:
4. La Figura 1 representa un ejemplo de la manera en que una composición que incorpora enseñanzas de la presente invención puede ser realizada;
5. La Figura 2 es una representación esquemática del equipo de encapsulación que se puede usar para introducir una modalidad en polvo de la composición de la presente invención en cápsulas de gelatina; y
6. La Figura 3 ilustra esquemáticamente un protocolo de ensayo ilustrativo que se llevó a cabo para determinar la eficacia de varios aspectos de la presente invención.
7. Mejor modo de llevar a la práctica la invención
8. Una modalidad ilustrativa de la composición que incorpora enseñanzas de la presente invención incluye factor de transferencia a partir de al menos dos tipos diferentes de animales de origen, concretamente factor de transferencia bovino y factor de transferencia de pollo.

Los diferentes tipos de factores de transferencia de la composición inventiva se pueden obtener de cualquier fuente adecuada. Por ejemplo, el factor de transferencia bovino puede obtenerse a partir de calostro, tal como se describe en Wilson o de otro modo como se conoce en la técnica (por ejemplo, un extracto de leucocito (célula blanca de la sangre), un extracto esplénico (es decir, “a partir del bazo”), etc.).

Una fuente ilustrativa para el factor de transferencia de pollo es un huevo de un pollo, como se describe en Hennen. Por lo tanto, una composición de acuerdo con la presente invención puede incluir un primer componente que comprende calostro o una fracción o extracto de éste, que se denominan colectivamente en la presente como un “producto derivado de calostro”, así como un segundo componente que comprende huevo o una fracción o extracto de éste, que también se denomina en la presente como un “producto derivado de huevo.” Como composiciones que incorporan enseñanzas de la presente invención incluyen los factores de transferencia de diferentes tipos de animales de origen, pueden incluir moléculas de transferencia con una colección más amplia de especificidad por antígeno o especificidad por patógeno que las composiciones que contienen factores de transferencia convencionales.

Por lo tanto, una composición de acuerdo con la presente invención es capaz de alistar el sistema inmune de un animal tratado para estimular una respuesta inmune mediada por células T contra una colección más amplia de agentes patógenos que aquellas contra las cuales las composiciones que contienen factores de transferencia convencionales son eficaces.

Esto es porque los diferentes tipos de animales pueden estar expuestos a diferentes tipos de antígenos o patógenos, tales como mediante la vacunación, los entornos de los animales, o similares. Por otra parte, se sabe que algunas condiciones en ciertos animales son causadas por múltiples infecciones, incluso ampliar aún más la especificidad de una composición de acuerdo con la presente invención.

Por ejemplo, uno o más patógenos pueden afectar negativamente (por ejemplo, suprimir o monopolizar) el sistema inmune del huésped, mientras que uno o más de otros patógenos se pueden dejar causar un estado de enfermedad en el huésped. Como otro ejemplo, algunos estados de enfermedad son causados por una combinación de patógenos.

Como un ejemplo, una composición que incluye componentes que contienen factor de transferencia tanto de vacas como de pollos incluirá moléculas de factores de transferencia que son específicos a antígenos o patógenos para los que se exponen las vacas, así como moléculas de factores de transferencia que tienen especificidad por antígenos o patógenos a los que los pollos están expuestos.

Como las vacas y los pollos pueden estar expuestos a los antígenos o patógenos a los que el otro no está expuesto, tal composición puede incluir moléculas de factores de transferencia con especificidades a antígenos o patógenos que no estarían presentes en una composición que incluye sólo el factor de transferencia de las vacas (por ejemplo, en forma de un producto derivado de calostro) o factor de transferencia de pollos (por ejemplo, a través de un producto derivado de huevo).

Una composición de la presente invención puede incluir aproximadamente las mismas cantidades, medidas en términos de peso o volumen, de un producto derivado de calostro y un producto derivado de huevo (es decir, aproximadamente 50% del producto derivado de calostro y aproximadamente 50% del producto derivado de huevo).

Alternativamente, una composición que incorpora enseñanzas de la presente invención puede incluir aproximadamente más del producto derivado de calostro (por ejemplo, aproximadamente 85% ó 60%, por peso combinado del producto derivado de calostro y producto derivado de huevo) que del producto derivado de huevo (aproximadamente 15% ó 40%, en peso).

1. Como otra alternativa, la composición inventiva puede incluir más del producto derivado de huevo (por ejemplo, aproximadamente 60% ó 85%, en peso) que del producto derivado de calostro (por ejemplo, aproximadamente 40% ó 15% en peso).
2. Como otro ejemplo, una composición que incorpora enseñanzas de la presente invención puede incluir un uno por ciento, en peso, de uno de un producto derivado de calostro y un producto derivado de huevo y aproximadamente 99%, en peso, del otro del producto derivado de calostro y el producto derivado de huevo.

Aunque se han proporcionado cantidades específicas del producto derivado de calostro y del producto derivado de huevo, cualquier combinación de éstos está dentro del alcance de la presente invención. Además de incluir una fuente de factor de transferencia (por ejemplo, un producto derivado de calostro, un producto derivado de huevo, etc.) una composición que incorpora enseñanzas de la presente invención puede incluir uno o más de otros ingredientes, incluyendo, pero sin limitarse a, vitaminas, minerales, proteínas, productos naturales (por ejemplo, hierbas, hongos, raíces, etc., o extractos de éstos), y similares.

Los ingredientes adicionales pueden ser útiles para proporcionar ventajas adicionales a sujetos a los que se administra la composición, o puede mejorar la capacidad del factor de transferencia en la composición para estimular o mejorar una hipersensibilidad de tipo retardado, o respuesta inmune secundaria.

Como se muestra en la Figura 1, sin limitar el alcance de la presente invención, una composición 10 de acuerdo con la presente invención puede tomar la forma de una sustancia particulada o en polvo, que incluye los múltiples tipos de factores de transferencia (no mostrados).

1. Con el fin de garantizar que una dosificación apropiada y precisa de la composición 10 se administra a un sujeto (no mostrado), la composición 10 puede estar contenida dentro de una cápsula de gelatina 12 de un tipo que es bien conocido y fácilmente disponible para aquellos en la técnica.
2. El resultado es la cápsula ilustrada 14.

Alternativamente, una composición de acuerdo con la presente invención puede ser realizada como una tableta, una llamada “capleta,” un polvo no encapsulado, un líquido, un gel, o en cualquier otra forma farmacéuticamente aceptable. Los procesos adecuados para la colocación de la composición inventiva en cualquiera de tales formas son fácilmente evidentes para los expertos en la técnica.

En una modalidad ilustrativa de un método para fabricar o formar una composición de acuerdo con la presente invención, un primer tipo de factor de transferencia se puede combinar con un segundo tipo de factor de transferencia. Además, uno o más de otros tipos de factores de transferencia se pueden combinar con el primero y segundo tipos de factores de transferencia.

Los diferentes tipos de factores de transferencia que se combinan pueden ser factores de transferencia sustancialmente purificados, componentes o “productos” que incluyen factores de transferencia, o cualquier combinación de éstos. Volviendo de nuevo a la Figura 2, un proceso para formar cápsulas llenas de composición 14, como la que se muestra en la Figura 1, se proporciona meramente como un ejemplo de un método para preparar una composición que incorpora las enseñanzas de la presente invención.

Como se ilustra, la composición 10 se hace y las cápsulas llenas de composición 14 se forman usando el equipo de encapsulación estándar 20 de un tipo conocido en la industria, tales como la máquina de llenado de cápsulas SF-135 disponible de CapPlus Technologies de Phoenix, Arizona. Además de una o más tolvas de suministro de composición 24, un tornillo 26 asociado con cada tolva de suministro de composición 24, y una estación de alimentación 28 con la que cada tornillo 26 y el conducto 27 dentro del cual el tornillo 26 está contenido comunica, equipos de encapsulación 20 incluye uno o más tolvas de la cápsula 30, así como un sistema de alimentación neumático 32 para el transporte de los cuerpos de cápsulas 12a y/o tapas 12b para la estación de alimentación 28.

A medida que el equipo de encapsulación introducirá la mezcla en cápsulas, que pueden ser tragadas por un sujeto, actualmente se prefiere que el componente sustancialmente libre de grasa y el producto derivado de huevo se introduzcan en el equipo de encapsulación en forma de polvo.

El componente sustancialmente libre de grasa diluye la cantidad o concentración, de la grasa (por ejemplo, a partir de yema de huevo) presente en la mezcla en relación con la concentración de grasa que está presente en el producto derivado de huevo. En consecuencia, las cantidades relativas de producto sustancialmente libre de grasa y el producto derivado de huevo pueden ser adaptadas para proporcionar una concentración de grasa que minimizará la obstrucción del equipo de encapsulación.

Continuando con el ejemplo de una composición 10 que incluye un producto derivado de calostro 10a como el componente sustancialmente libre de grasa y un producto derivado de huevo 10b, el producto derivado de calostro 10a y producto derivado de huevo 10b pueden introducirse simultáneamente en una sola tolva de alimentación de la composición 24 del equipo de encapsulación 20.

Por ejemplo, el producto derivado de calostro 10a y el producto derivado de huevo 10b se pueden mezclar con la introducción de éstos en la tolva de alimentación de la composición 24, como se muestra, o se mezclan antes. Mediante la introducción de una sustancia que tiene un contenido de grasa inferior al producto derivado de huevo 10b en la tolva de alimentación de la composición 24 junto con el producto derivado de huevo 10b, el contenido de grasa (por ejemplo, la concentración) de la mezcla resultante es menor que la del producto derivado de huevo 10b, lo que reduce o elimina la probabilidad de que la tolva de suministro de la composición 24, el tornillo 26, el conducto 27, la estación de alimentación 28, o cualquier otro componente del equipo de encapsulación 20 se recubra con el colesterol o la grasa.

Después de la introducción de una cantidad predeterminada de composición 10 en cuerpos de cápsulas 12a en la estación de alimentación, los cuerpos de cápsula 12a llenos se transportan a una estación de cierre de las cápsulas 34, donde las tapas de las cápsulas 12b se ensamblan con éstas para contener totalmente la composición 10 dentro de cápsulas 12.

• Una vez más, una cápsula llena de composición 14 es sólo un ejemplo de la manera en que una composición que incorpora enseñanzas de la presente invención puede ser realizada.
• La composición inventiva también puede adoptar otras formas, tales como tabletas, capletas, polvo suelto, líquido, gel, cápsulas rellenas de líquido o rellenos de gel, cualquier otra forma farmacéuticamente aceptable conocida en la técnica, cada una de las cuales puede ser hecha por los procesos conocidos.

La composición de la presente invención se puede administrar a un sujeto (por ejemplo, un mamífero, tal como un humano, un perro, o un gato, un pájaro, un reptil, un pez, etc.) por cualquier proceso adecuado (por ejemplo, por vía enteral, parenteral, etc.), dependiendo, por supuesto, de la forma de éstos.

Por ejemplo, prácticamente cualquier forma de la composición (por ejemplo, una cápsula, tableta, capleta, polvo, líquido, gel, etc.) se puede administrar por vía oral (es decir, a través de la boca del sujeto), a condición de que la composición incluya un portador farmacéuticamente aceptable de un tipo conocido en la técnica que evitará la degradación o la destrucción de las moléculas de factores de transferencia por las condiciones que persisten en el tracto digestivo del sujeto sin interferir sustancialmente con la eficacia de las moléculas de factores de transferencia incluidas en la composición.

La dosificación de la composición o el factor de transferencia dentro de la composición que se administra al sujeto puede depender de una variedad de factores, incluyendo, sin limitarse, al peso del sujeto, la salud del sujeto, o condiciones (por ejemplo, patógenos) a la que el sujeto ha estado expuesto.

• La administración de la composición al sujeto puede hacer que el sistema inmune del sujeto estimule una respuesta inmune mediada por células T contra uno o más antígenos o patógenos.
• Por lo tanto, la composición puede ser administrada a un sujeto para tratar un estado de enfermedad que el sujeto está experimentando, para evitar que el sujeto exhiba un estado de enfermedad causada por un patógeno en particular, o para mejorar simplemente la salud general del sistema inmune del sujeto y la capacidad para rechazar los patógenos invasores o infectantes.

Los siguientes EJEMPLOS ilustran la capacidad mejorada de una composición que incluye factores de transferencia de múltiples tipos de animales de origen para estimular que un sistema inmune de un sujeto tratado estimule una respuesta inmune mediada por células T a varios tipos de patógenos, en la forma de las células diana.

Las proporciones usadas en los EJEMPLOS se basan en el peso del material (por ejemplo, polvo de huevo, polvo de calostro) usado en una muestra de prueba en particular. Ejemplo 1 En el EJEMPLO 1, una prueba preliminar, las células diana incluye bacterias (por ejemplo, C. pneumoniae y H. pylori) y virus (por ejemplo, virus del herpes simple-1 (HSV-1) y virus del herpes simple-2 (HSV- 2)) en la forma de células infectadas por virus, así como células cancerosas, o malignas (por ejemplo, células eritroleucémicas K562).

La técnica in vitro que se usó para hacer estas determinaciones fue el denominado “ensayo de liberación de cromo 51,” que incluye la medición de la cantidad de material radiactivo de cromo -51 (Cr-51) liberado por las células que han sido atacadas por las células NK.

La medición de la radiactividad se puede obtener, por ejemplo, con un contador gamma Beckman 2000, que está disponible de Beckman Coulter, Inc., de Fullerton, California. En el EJEMPLO 1, que fue una prueba preliminar, una cantidad fija (5 microgramos por mililitro de medio nutritivo y medio celular) de una composición en polvo se proporcionó en el medio de nutriente y medio celular, junto con una cantidad sustancialmente fija de células NK.

Los ejemplos de las composiciones en polvo que se usaron incluyen harina de trigo blanqueada, Transfer Factor™ (TF), disponible de 4Life Research, LLC, de Sandy, Utah, Transfer Factor Plus™ (TFP o TF+), también disponible de 4Life Research, el factor de transferencia aviar disponible en un liofilizado (es decir, secado por congelación) polvo de huevo entero, y mezclas de TF y la TFP (tanto la fórmula comercializada en los Estados Unidos y el que se comercializa internacionalmente) con factor de transferencia aviar en una proporción de aproximadamente 85% del TF o la TFP (es decir, el factor de transferencia bovino), en peso, a aproximadamente 15% de factor de transferencia aviar, en peso.

1. La composición en polvo, medios nutrientes, células NK, y células diana se mezclaron y se incubaron durante cuatro horas antes de medir los átomos radiactivos que se liberaron por la ruptura de las células diana por las células NK.
2. Cada reacción ilustrativa se llevó a cabo por triplicado, con los resultados de las tres reacciones que tengan que ser promediados.

Además de incluir uno o más tipos de factores de transferencia, TF+ incluye una variedad de otros componentes, incluyendo hongos shiitake y maitake, cordyceps, hexafosfato de inositol, beta glucanos, beta sitosterol, y extracto de hoja de olivo. Los hongos shiitake y maitake se sabe que son buenas fuentes de polisacáridos y para promover la función de las células T.

• La siguiente TABLA incluye los datos de los recuentos por minuto obtenidos con cada combinación de células diana y composición en polvo, así como la efectividad de cada composición en polvo en estimular una respuesta inmune mediada por células NK contra las células diana con relación a la respuesta inmune mediada por células NK con respecto a (medida en por ciento de aumento) los mismos tipos y concentraciones de células diana en presencia de la harina de trigo blanqueada.
• Ejemplo 1
• TABLA 1
• Células objetivo

C. Pneu H. Pyl K562 HSV-1 HSV-2 Composición

1. Espontáneo 1,256/ 1,875/ 1,620/ 974/ 1,476/
2. Harina 1,323/ 1,121/ 1,267/ 2,017/ 1,262/
3. Promedio 1,290/ 1,498/ 1,444/ 1,496/ 1,365/

TF 2,593/ % incremento sobre la harina 96% % incremento sobre el promedio 101% 2,499/ 123% 67% 2,445/ 93% 69% 2,240/ 11% 50% 2,473/ 96% 81% TF+ 3,386/ % incremento sobre la harina 156% % incremento sobre el promedio 2,701/ 141% 3,243/ 156% 2,944/ 46% 1,956/ 55% 9 Células objetivo C. Pneu H. Pyl K562 HSV-1 HSV-2

• Composición
• 163% 80% 125% 97% 43%
• Bov-Av TF 14,857/ 11,434/ 6,639/ 17,910/ 10,626/
• % incremento sobre la harina
• 1023% 920% 424% 788% 742%
• % incremento sobre el promedio
• 1052% 663% 360% 1098% 679%
• Bov-Av
• TF+ US 6,196/ 5,543/ 4,008/ 8,050/ 4,693/
• % incremento sobre la harina
• 458% 485% 306% 389% 362%
• % incremento sobre el promedio
• 380% 270% 178% 438% 244%
• Bov-Av
• TF+ Intl 5,747/ 4,786/ 3,640/ 7,366/ 4,269/
• % incremento sobre la harina
• 424% 417% 277% 355% 328%
• % incremento sobre el promedio
• 346% 219% 152% 393% 213%
• 100% TF aviar 2,553/ 1,860/ 2,483/ 2,985/ 2,183/
• % incremento sobre la harina
• 93% 66% 96% 48% 73%
• % incremento sobre el promedio
• 98% 24% 72% 100% 60%

Notablemente, las formulaciones denominadas “TF+” incluyen sólo aproximadamente la mitad (0.466667) del factor de transferencia como el presente en las formulaciones denominadas “TF.” En consecuencia, el experto en la técnica podría esperar los datos que corresponden a la citotoxicidad inducida por los productos identificados como “Bov-Av TF+ US” y “Bov-Av TF+ Intl” sean algo menor que la citotoxicidad inducida por el producto identificado como Bov-Av TF.

1. En su lugar, estas cifras fueron muy superiores.
2. De hecho, parece que los datos que corresponden a “Bov=Av TF+ US” y “Bov-Av TF+ Intl”, como aproximadamente diez veces demasiado alto.
3. En consecuencia, correcciones apropiadas han sido hechas a la TABLA 1.
4. Además, se ha realizado comprobación adicional, como es evidente de los ejemplos resultantes, para evaluar y verificar las capacidades de las combinaciones de diferentes tipos de factores de transferencia para estimular respuestas de las células T en los animales tratados.

Los resultados preliminares que se exponen en la TABLA 1 muestran que la administración de una composición de la presente invención a un sujeto es probable que aumente la respuesta inmune secundaria o hipersensibilidad de tipo retardado del sujeto, como se efectúa por las células NK, contra uno o más patógenos a un grado que excede por mucho la actividad de las células NK iniciada tanto por el factor de transferencia derivado de calostro como por el factor de transferencia derivado de huevo solos.

• De hecho, los resultados muestran que una composición que incorpora enseñanzas de la presente invención puede resultar en la facilitación de la actividad de las células de NK con un grado inesperado de sinergia.
• En vista de estos resultados, la experimentación adicional se llevó a cabo para determinar la eficacia de una variedad más amplia de los aspectos de la presente invención.

Ejemplo 2 Se evaluaron los efectos de diversas composiciones de factores de transferencia, incluyendo composiciones que incorporan las enseñanzas de la presente invención, en la actividad de los linfocitos en atacar las células cancerosas. La Figura 3 representa esquemáticamente el protocolo para la evaluación.

1. Se obtuvo sangre de donantes sanos, en la referencia 40.
2. Las células mononucleares, incluyendo las células asesinas naturales, se separaron de otros componentes de la sangre, en el carácter de referencia 42, mediante la metodología estándar de ficol-urografina, empleando un gradiente de densidad p=i, 077 g/cm3.

Las células mononucleares aisladas, o “células efectoras,” en una dilución de aproximadamente 60,000 células/100 µl de medio de cultivo, se introdujeron después en alícuotas de 100 µl en los pocillos de una placa de microtitulación de 96 pocillos, tal como la disponible de Corning Incorporated de Corning, Nueva York, bajo el nombre comercial COSTAR®, como se muestra en el carácter de referencia 44.

Después de eso, las muestras de prueba que contienen factor de transferencia o “aditivos”, como se señala en las TABLAS 2 a 5 más abajo, se introdujeron en cada pocillo, con concentraciones resultantes de las muestras de prueba que fueran 1 mg/ml, 0.1 mg/ml, 0.01 mg/ml, 0.001 mg/ml, 0.0001 mg/ml, y 0.00001 mg/ml, como se muestra también en el carácter de referencia 44.

También se empleó un control que no incluye ningún producto de factor de transferencia. Las placas de microtitulación se colocaron después en una incubadora de CO2 con condiciones de atmósfera de CO2 al 5%, 100% de humedad, y una temperatura de 37 °C, y se incubaron durante períodos de 24 horas y 48 horas.

• Cada variante de estudio se realizó por triplicado.
• Después de la incubación, alrededor de 30,000 células tumorales K-562 (es decir, de leucemia eritroblástica humana), o “células diana,” se introdujeron en cada pocillo, como se ilustra en el carácter de referencia 46, que proporciona una proporción de células efectoras-células diana de aproximadamente 2:1.

Las células efectoras y diana se incubaron después durante períodos de 18 horas y 24 horas en la incubadora de CO2, bajo las mismas condiciones mencionadas anteriormente. Después de eso, en el carácter de referencia 48, el método de MTT de definir la viabilidad de los cultivos celulares, que emplea un bromuro amarillo soluble, 3-(4,5-dimetiltiasol- 2-il)-2,5-tetrazol (MTT), se usó, para determinar el número de células tumorales K-562 que murieron en cada pocillo.

En esta prueba, las células vivas reducen el MTT a los cristales intracelulares púrpura-azules insolubles de MTT-formazan (MTT-f). Las células muertas no viables no son capaces de reducir el MTT a MTT-f. Por lo tanto, las propiedades ópticas de la solución resultante pueden ser evaluados para proporcionar una indicación de afectación de diversos productos que contienen factores de transferencia en la capacidad de las células efectoras para destruir las células tumorales K-562.

Más específicamente, la intensidad de la transformación de MTT en MTT-f refleja el nivel general de actividad deshidrogenasa de las células estudiadas y es modulada por la actividad de los sistemas de fermentación conjugados; por ejemplo, la cadena respiratoria de transmisión de electrones, etc.

La solución de MTT usada en este EJEMPLO se preparó en 5 mg/ml de solución salina de Henks, como se conoce en la técnica. Las alícuotas de igual volumen de la solución de MTT se introdujeron en los pocillos de las placas de microtitulación, y las placas se incubaron en una incubadora de CO2, bajo las mismas condiciones señaladas anteriormente, durante un período de aproximadamente de tres a aproximadamente cuatro horas.

Las placas de microtitulación se centrifugaron después a aproximadamente 1500 rpm durante aproximadamente 5 minutos, se retiró el sobrenadante, y se introdujeron alícuotas de 150 µl de dimetilsulfóxido (DMSO) en los pocillos. Las placas de microtitulación después se aceptaron para situarse a temperatura ambiente durante un período de treinta minutos, permitiendo disolver completamente los cristales de formazan.

1. Como se muestra en el carácter de referencia 50, las mediciones de densidad óptica (OD) que se obtuvieron con el espectrofotómetro se usaron después para calcular el índice citotóxico (%) (CI (%)) de cada pocillo. El cálculo de CI (%) se realizó de acuerdo a la fórmula estándar:
2. donde ODe+t es la OD en series experimentales, ODe es la OD en los pocillos, incluyendo sólo las células efectoras, y ODt es la OD en los pocillos, incluyendo sólo las células diana.
3. TABLA 2
4. CI (%) a 24 Horas 10-1 10-2 10-3 10-4 10-5

aditivo 1 mg/ml mg/ml mg/ml mg/ml mg/ml mg/ml TF (bovino) 35 17 29 18 18 15 TF+ (formulación internacional) 13.5 20.3 35 28.5 10 20.3 TF+ (85:15, calostro: aviar) 13.3 10.6 29 30 21.6 TF (70:30, calostro: aviar) 80 47 24 12 30 26.3 TF (aviar) 16 37 47 47 16.1 34.3 Ninguno (muerte celular espontánea) (± 6%) 18 18 18 18 18 18 TABLA 3 % Incremento en CI (sobre el CI espontáneo) a 24 Horas 10-1 10-2 10-3 10-4 10-5 aditivo 1 mg/ml mg/ml mg/ml mg/ml mg/ml mg/ml

• TF (bovino) 94 -6 61 0 0 -17
• TF+ (formulación internacional) -25 13 94 58 -44 13 TF+ (85:15, calostro: aviar) -26 -41 61 67 20 322 TF (70:30, calostro: aviar) 344 161 33 -33 67 46 TF (aviar) -11 106 161 161 -11 91
• Ninguno (muerte celular espontánea) (± 6%) 0 0 0 0 0 0
• TABLA 4
• CI (%) a 48 Horas 10-1 10-2 10-3 10-4 10-5

aditivo 1 mg/ml mg/ml mg/ml mg/ml mg/ml mg/ml TF (bovino) 19.3 50 54.7 15.3 40.7 11.3 TF+ (formulación internacional) 23.3 12 17 42 48 62 TF+(85:15) 48 82.7 96.7 69.4 54 91 TF (70:30) 97 94 99 90 96 91

1. TF (aviar) 68 49 45 35 58 70 Ninguno (muerte celular espontánea) (± 6%) 18 18 18 18 18 18
2. TABLA 5
3. % Incremento en CI (sobre el CI espontáneo) a 48 Horas 10-1 10-2 10-3 10-4 10-5

aditivo 1 mg/ml mg/ml mg/ml mg/ml mg/ml mg/ml

• TF (bovino) 7 178 204 -15 126 -37 TF+ (formulación internacional) 29 -33 -6 133 167 244 TF+ (85:15, calostro: huevo) 167 359 437 286 200 406 TF (70:30, calostro: huevo) 439 422 450 400 433 406 TF (aviar) 278 172 150 94 222 289
• Ninguno (muerte celular espontánea) (± 6%) 0 0 0 0 0
• Los datos proporcionados en las TABLAS 2 a 5 confirma que la mayoría de las muestras de prueba (es decir, 10 composiciones que contienen factores de transferencia) estimularon la actividad citotóxica y antitumoral aumentada
• (en relación a la muerte celular tumoral espontánea) de los linfocitos de donantes sanos contra las células tumorales K-562.

El mayor efecto estimulante aparece en los resultados de 48 horas, con el intervalo más efectivo de las concentraciones estimulantes que es desde aproximadamente 0.1 mg/ml a aproximadamente 0.0001 mg/ml. Las muestras de prueba que incluyeron tanto el factor de transferencia derivado de calostro como el factor de transferencia derivado de huevo parecen ser una vez más el más efectivo en las condiciones dadas del experimento, lisando tantas como 80-98% de las células tumorales K-562.

Además los resultados de la TABLA 5 indican que las combinaciones de diferentes tipos de factores de transferencia, particularmente la proporción de 85:15 de TF+ con factor de transferencia derivado de huevo, pueden ser más efectivos que otras rutas de terapia para eliminar células no deseadas y patógenos del cuerpo de un animal tratado.

Más específicamente, considerando que los inventores son conscientes, en las comprobaciones equivalentes, los mejores resultados que podrían lograrse con tratamiento de interleucina-2 han sido la citotoxicidad de 76% de las células tumorales K-562 con una incubación de 24 horas (lo que equivale a un aumento del 322% más de muertes espontáneas de tales células) y una citotoxicidad de 88% de las células tumorales K-562 con una incubación de 48 horas (lo que equivale a un aumento de 389% más de muertes espontáneas de tales células).

1. Ejemplo 3
2. Se realizó otro ensayo de confirmación para verificar los resultados mencionados anteriormente y de evaluar los efectos de una mayor variedad de composiciones de la presente invención en inducir a las NK y otras células mononucleares a matar las células tumorales K-562. El mismo protocolo descrito en el EJEMPLO 2 fue empleado en las pruebas del
3. Ejemplo 3.
4. Los resultados de periodos de incubación de 24 y 48 horas para una variedad de formulaciones de composiciones, incluyendo cada polvo de huevo y polvo de calostro bovino, se enumeran en las TABLAS de 6 a 9.
5. TABLA 6
6. CI (%) a 24 Horas 10-1 10-2 10-3 10-4

calostro: huevo 1 mg/ml mg/ml mg/ml mg/ml mg/ml 85:15 45 29 67.5 28 50 50:50 67.5 23 66 63.5 22.5 30:70 64.6 68.8 39.1 45.6 44 15:85 55.2 28 20.1 20 18.8

• Ninguno (muerte celular espontánea) (± 6%) 1818 18 18 18
• TABLA 7
• % Incremento en CI (sobre el CI espontáneo) a 24 Horas
• calostro: huevo 1 mg/ml 10-1 10-2 10-3 10-4 mg/ml mg/ml mg/ml mg/ml
• 85:15 150 61 275 56 178
• 50:50 275 28 267 253 25
• 30:70 259 282 117 153 144
• 15:85 207 56 12 11 4
• Ninguno (muerte celular espontánea) (± 6%) 0 0 0 0 0
• TABLA 8

CI (%) a 48 Horas calostro: huevo 1 mg/ml 10-1 mg/ml 10-2 mg/ml 10-3 mg/ml 10-4 mg/ml 85:15 46 60 69 67 64 50:50 69 74 74 63 49 30:70 75 83 67 63 45 15:85 77 69 51 42 40 Ninguno (muerte celular espontánea) (± 6 %) 18 18 18 18 18 TABLA 9 % Incremento en CI (sobre el CI espontáneo) a 48 Horas calostro: huevo 1 mg/ml 10-1 mg/ml 10-2 mg/ml 10-3 mg/ml 10-4 mg/ml 85:15 156 233 283 272 256 50:50 283 311 311 250 172 30:70 317 361 272 250 150 15:85 328 283 183 133 122 Ninguno (muerte celular espontánea) (± 6%) 0 0 0 0 0 Los datos de las TABLAS 6 a 9, particularmente de las TABLAS 6 y 8, muestran que cuando más factor de 5 transferencia derivado del calostro está presente en una composición de acuerdo con la presente invención (por ejemplo, 85:15), la respuesta inicial (prueba de 24 horas) es mayor que la respuesta generada por las composiciones que incluyen menos factor de transferencia derivado de calostro, pero no aumenta significativamente con el tiempo (prueba de 48 horas).

Estos resultados sugieren que la anergia (es decir, la sensibilidad reducida) para el factor de transferencia derivado de bovino puede ocurrir relativamente rápido.10 Las composiciones (por ejemplo, 50:50 y 30:70) que incluyen más factores de transferencia derivado de huevo proporcionan resultados a corto plazo comparables (prueba de 24 horas), pero ofrecen resultados mucho mejores a largo plazo (prueba de 48 horas).15 Estos resultados apoyan la teoría que combinar diferentes tipos de factores de transferencia proporciona un efecto sinérgico.

Ellos también indican que las proporciones de los diferentes tipos de factores de transferencia en una composición se pueden adaptar para proporcionar un resultado deseado.

1. Ejemplo 4
2. TABLA 10
3. CI (%)

1 10-1 10-2 10-3 10-4 10-5 mg/ml mg/ml mg/ml mgl/l mg/ml mg/m 24 hrs. TF+ (85:15) (calostro: huevo) 85:15 (calostro: huevo) 13.3 45 10.6 29 29 67.5 30 28 21.6 50 7 48 hrs. TF+ (85:15) (calostro: huevo) 85:15 (calostro: huevo) 48 46 82.7 60 96.7 69 69.4 67 54 64 9 El EJEMPLO 4 compara los datos obtenidos en los EJEMPLOS 2 y 3 anteriormente para ilustrar que la inclusión de componentes adicionales, principalmente polisacáridos, en TF+ mejora la eficiencia con la que una composición que 25 incorpora enseñanzas de la presente invención induce células NK y otras mononucleares de la sangre para matar a células tumorales K-562 y, por lo tanto, estimula una respuesta inmune secundaria.

Notablemente, en la prueba de 48 horas, donde se incluyeron polisacáridos, la citotoxicidad fue mayor en todas las diluciones por encima de 0.0001 mg/ml que en composiciones comparables que carecen de polisacáridos. Por lo tanto, los polisacáridos se cree que lo mismo aumentan el sinergismo con el que los dos o más tipos de factores de 5 transferencia actúan o proporcionan sinergia adicional en la estimulación de una respuesta inmune secundaria.

Aunque la descripción anterior contiene muchos detalles específicos, estos no deben interpretarse como limitantes del alcance de la presente invención, sino meramente para proporcionar ilustraciones de algunas de las modalidades actualmente preferidas.

Las características de diferentes modalidades se pueden emplear en 10 combinación. El alcance de la invención es, por lo tanto, indicado y limitado únicamente por las reivindicaciones adjuntas en lugar de por la descripción anterior. Todas las adiciones, deleciones y modificaciones de la invención como se describe en la presente que entren dentro del significado y alcance de las reivindicaciones han de estar abarcados por ellas.

: ES2452015T3 – Composiciones que incluyen diferentes tipos de factores de transferencia, métodos para elaborar las composiciones, y métodos de tratamiento usando las composiciones – Google Patents

¿Qué ingredientes tiene el factor de transferencia?

FACTOR DE TRASFERENCIA, Formulado para fortalecer el Sistema Inmune FACTOR DE TRANSFERENCIA (Immune System Support) 60 CAPSULAS INGREDIENTES IDEALES Y DE CALIDAD PREMIUM: IP6, CALOSTRO BOVINO, YEMA DE HUEVO ORGANICO, ALOE VERA, AVENA, HOJAS DE OLIVO, MAITAKE, SHIITAKE, GLUCONATO DE MAGNESIO, VITAMINA C, VITAMINA B1, VITAMINA B12 Sin conservantes ni aditivos.

El Factor de Transferencia produce sustancias activas que son las llamadas inmune-moduladoras. Estas sustancias ayudan a fortalecer su sistema inmunológico. Es muy recomendable tomar antes y después de cualquier tratamiento de enfermedades graves y de intervenciones quirúrgicas. Usado para tratamiento de alergias respiratorias como la fiebre del heno e incluso el asma.

MODO DE EMPLEO: TOMAR 2 CAPSULAS AL DIA Fortalece tu sistema inmunológico. Los extractos de células liofilizadas son recomendadas para: Revitalizar, fortalecer y regenerar cada órgano para el cual fue elaborado, de gran ayuda para que desempeñen mejor sus diversas funciones.

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: FACTOR DE TRASFERENCIA, Formulado para fortalecer el Sistema Inmune

¿Qué es el índice IPN?

NPS Net Promoter Score y Satisfacción de Clientes NPS es un concepto acuñado por Bain and Company el año 2003 y que fue adoptado por millones de compañías para conocer la percepción de sus clientes. NPS es la sigla de Net Promoter Score, en español se indica como IPN que significa Indicador de Promotor Neto.

• Esta pregunta suele ser: ¿Cuáles son las posibilidades de recomendar a un conocido, amigo o familiar tal empresa, marca o producto?
• De acuerdo a cuál es la respuesta proporcionada, los consumidores se dividirán en los siguientes perfiles:
• 9-10: clientes leales, es decir, promotores de esta marca.

7-8: pasivos. No son brandlovers, pero tampoco son capaces de hablar mal sobre determinada marca.0-6: detractores. Clientes muy insatisfechos con muy pocas posibilidades de volver a comprar la marca determinada. Finalmente, el NPS se obtiene restando los detractores de los promotores. Esta operación da como resultado el Indicador de Promotor Neto, que estamos buscando. Una de las cosas por las que se caracteriza el NPS es por su rigurosidad a la hora de evaluar quién realmente es un promotor y quién no. Por ende, una sola pregunta basta para decir que quienes califiquen la empresa con 9 o 10 son los clientes verdaderamente satisfechos.

1. Es una encuesta que puede ser hecha por cualquier plataforma, redes sociales, e-mail, e incluso WhatsApp.
2. El sistema completo es de configuración simple e intuitiva.
3. Si te pones en el lugar del cliente, verás que es una encuesta muy fácil y cómoda de contestar. Además de rápida.
4. Tu marca podrá obtener el valor que los clientes le dan a casi cualquier cosa que ellos decidan medir. Productos, servicios, experiencia del cliente, soporte técnico, etc.
5. Los clientes pueden contestar la pregunta de manera anónima.
6. Como instrumento de marketing, es una de las más reconocidas por su eficacia y, por ende, respetadas entre los distintos departamentos.
7. Muchas plataformas, como, te ofrecen automatizaciones en cuanto a la medición de NPS.
8. En ROCHI, usualmente combinamos el NPS con un estudio de satisfacción, de manera que se obtiene un análisis bastante completo en cuanto a la satisfacción y expectativas de los clientes para cualquier customer touch point,

¿Cuántos aplican al IPN?

Del total de aspirantes 98 mil 613 corresponden al Nivel Superior Escolarizado, 4 mil 451 al Nivel Superior No Escolarizado y 857 al Nivel Medio Superior No Escolarizado.

¿Cuántos acepta el IPN?

¿Quieres ingresar a una vocacional del IPN ? Toma nota porque aquí te diremos cuántos aciertos necesitas para quedarte en los CECyT (Centro de Estudios Científicos y Tecnológicos) del Politécnico. Primero debes saber que las y los aspirantes para ingresar a alguna institución de educación media superior aplicarán su examen los días 17 y 18 o 24 y 25 de junio para realizar la prueba y los resultados se darán a conocer dos meses después.

• El concurso a la Educación Media Superior (Comipems 2023) es un proceso de selección de aspirantes que se lleva a cabo en la Zona Metropolitana de la Ciudad de México, el cual evalúa las habilidades y conocimientos de las y los adolescentes.
• El proceso de asignación funciona a partir de los puntajes, es decir, una computadora genera información que se incorpora a una base de datos, y ésta, a su vez, a un programa de cómputo que procesa toda la información acumulada.

Por ello, para que un aspirante se quede en el IPN necesita, en promedio, de 86 a 106 aciertos. No obstante, cada vocacional pide cierto número de aciertos, lo cuales te diremos a continuación.

¿Qué cura el Transferon oral?

El Instituto Politécnico Nacional (IPN) contribuye al tratamiento de diversos padecimientos autoinmunes, infecciosos, crónico-degenerativos y respiratorios mediante el Transferón®, producto que tiene como principio activo al extracto dializable de leucocitos (células sanguíneas), el cual se obtiene a partir de leucocitos de personas sanas y es un producto cien por ciento politécnico, cuya actividad principal es modular la respuesta inmune del organismo, ya que puede incrementarla o reducirla, de acuerdo al padecimiento en el cual se aplique.

Al respecto, la Doctora Sonia Mayra Pérez Tapia, Directora Ejecutiva de la Unidad de Investigación, Desarrollo e Innovación Médica y Biotecnológica (Udimeb) de la Escuela Nacional de Ciencias Biológicas (ENCB), destacó que más de 40 años de trabajo de investigación básica, clínica y de desarrollo farmacéutico están soportados en la normatividad vigente nacional e internacional para garantizar la calidad, seguridad y eficacia del fármaco, el cual sólo es útil para afecciones en las que se involucran alteraciones de la respuesta inmune.

“Hasta el momento sólo recomendamos su uso en padecimientos donde se necesite una modulación de la respuesta inmune, no tenemos evidencia de que funcione como profiláctico, es decir para prevenir, por ello no es útil para personas sanas”, aclaró. El Transferón® es un extracto dializable de leucocitos compuesto por más de 400 moléculas peptídicas, no obstante su complejidad, el IPN lo ha caracterizado y secuenciado al cien por ciento.

• Contamos con un proceso de producción único, estandarizado y controlado, lo que nos ha permitido poseer la patente hasta 2032 a nivel nacional e internacional, específicamente ya otorgada en Estados Unidos, Canadá, Colombia, Perú, y Comunidad Europea, y en trámite en Brasil, Chile y Guatemala.
• Es único e irrepetible, ya que el IPN es la única institución educativa del país con licencia sanitaria para la fabricación de hemoderivado”, apuntó la experta en inmunología.

“Para seguridad de los pacientes las normas de farmacovigilancia se han fortalecido con el tiempo y el Transferón® cuenta con un programa de farmacovigilancia activa y acorde a la normatividad nacional vigente, además existe un área de control de calidad que asegura la reproducibilidad y control de cada fase del proceso de obtención de los extractos”, explicó.

Asimismo, detalló que el proceso de obtención, purificación y control es costoso, porque involucra el uso de filtros especiales (que son desechables) y varias etapas de clarificación, sumado a todos los controles que se deben de cumplir cuando se fabrican biológicos y a las pruebas de estabilidad, análisis de materias primas y producto terminado, así como el mantenimiento del sistema de gestión de calidad con el que debe de cumplir nuestra organización.

Adicionalmente se destinan recursos importantes para continuar la investigación científica que nos permite comprender más los mecanismos de acción de la compleja mezcla peptídica de nuestros extractos. La doctora Pérez Tapia refirió que aun cuando no se conocía el mecanismo de acción, ni se contaba con proceso de obtención robusto y reproducible del Transferón®, desde que inició el proyecto en 1978 se observó respuesta favorable en pacientes con herpes y dermatitis atópica.

Con el paso del tiempo se desarrollaron diversos proyectos de investigación para sustentar el tratamiento de otras afecciones como las respiratorias, hipersensibilidades e inmunodeficiencias. El Cáncer, dijo, es uno de los padecimientos en que se aprecia la actividad del producto, ya que, cuando una persona recibe quimioterapia se destruyen las células malignas de rápida replicación, pero también otras que se reproducen a gran velocidad, como las de la médula ósea y las que intervienen en el crecimiento del cabello.

“Al generarse neutropenia (bajo nivel de neutrófilos) es normal que el paciente se sienta debilitado, el Transferón® ha demostrado su utilidad en disminur la neutropenia por quimioterapia activando el sistema inmune para que las células se reproduzcan rápidamente, aun cuando directamente no tiene actividad antitumoral”, afirmó.

También señaló que un equipo transdisciplinario integrado por 45 científicos que laboran en la Unidad de Desarrollo e Investigación en Bioprocesos (Udibi) –que forma parte de la Udimeb del IPN–, ha contribuido a la caracterización de cada uno de los componentes del medicamento, al lado de expertos de la Universidad Nacional Autónoma de México, de la Universidad Davis en California, Estados Unidos, así como de la asesoría de una empresa americana.

“Además un grupo de más de 24 médicos especialistas y expertos en investigación clínica en la Unidad de Servicio Externo e Investigación Clínica (USEIC) –también de la Udimeb–, otorgan atención médica con especialidad en inmunología, diseñan y ejecutan los estudios clínicos en los que se sustenta el uso del producto”, apuntó la especialista en inmunología.

• La USEIC cuenta con uno de los programas más robustos de farmacovigilancia del país, ya que todos los pacientes que acuden a consulta se incorporan al protocolo de ese programa.
• En ese sentido el Politécnico ha generado una cantidad muy grande de información en torno a la seguridad, mecanismos de acción, procesos divulgados en artículos científicos que le dan soporte al medicamento lo que nos ha permitido abrir brecha a nivel mundial sobre nuestro producto, cien por ciento politécnico y cien por ciento mexicano”, expuso.

En cuanto a la materia prima, la científica señaló que los leucocitos los obtienen mediante convenios establecidos con bancos de sangre certificados, debido a que todos los hemoderivados tienen riesgo de transmisión de virus, pero además de ello aplican estrictas normas para garantizar la inocuidad del producto, como el uso de los filtros ya mencionados.

1. Finalmente la doctora Mayra Pérez hizo hincapié en que el Instituto Politécnico Nacional cuenta con la patente del Transferón®, el cual es el único medicamento inmunomodulador que cumple con las normas de calidad, seguridad y eficacia.
2. Otros productos que se comercializan como complementos o suplementos alimenticios y se hacen llamar factor de transferencia no cumplen con la NOM 059 y podrían poner en riesgo la salud de las personas, además de que el único producto que produce el IPN es Transferón®”.

Para mayor informacion visita el sitio : Unidad de Investigación, Desarrollo e Innovación Médica y Biotecnológica – UDIMEB

¿Qué es el metodo de transferencia?

Se trata de un método de transacción que compara la ganancia bruta con los costos de ventas. La división que suministra bienes o servicios determina el costo de la transacción, luego agrega un margen de beneficio sobre los bienes o servicios entregados.

¿Qué es el factor de transformación?

ARTÍCULO DE REVISIÓN Factor de crecimiento transformante beta-1: estructura, función y mecanismos de regulación en cáncer Oscar Peralta-Zaragoza, M. en C., ( 1 ) A. Lagunas-Martínez, Q.B.P., ( 1 ) Vicente Madrid-Marina, M. en C., Ph.D. ( 1 ) Resumen El factor de crecimiento transformante beta-1 (TGF- b 1) es sintetizado por muchas estirpes celulares como linfocitos, macrófagos y células dendríticas, y su expresión regula de manera autócrina o parácrina la diferenciación, proliferación y el estado de activación de éstas y muchas otras células.

• En general, el TGF- b 1 tiene propiedades pleiotrópicas en el contexto de la respuesta inmune durante el desarrollo de infecciones y procesos neoplásicos; sin embargo, los mecanismos de acción y regulación de la expresión de esta citocina aún no se comprenden del todo.
• En la presente revisión se describen las propiedades biológicas y los procesos moleculares que regulan la expresión del TGF- b 1, para entender los efectos de esta citocina durante la proliferación y la diferenciación celular.

El conocimiento de los mecanismos moleculares de la regulación del TGF- b 1 puede representar una importante estrategia de tratamiento del cáncer. El texto completo en inglés de este artículo está disponible en: http://www.insp.mx/salud/index.html Palabras clave: células neoplásicas; ciclo celular; Smad; factor beta tranformante de crecimiento Abstract Transforming growth factor beta-1 (TGF- b 1) is produced by several cell lineages such as lymphocytes, macrophages, and dendritic cells, and its expression serves in both autocrine and paracrine modes to control the differentiation, proliferation, and state of activation of these and other cells.

In general, TGF- b 1 has pleiotropic properties on the immune response during the development of infection diseases and cancer; however, the mechanisms of action and regulation of gene expression of this cytokine are poorly understood, In this review, the biological properties and the molecular mechanisms that regulate TGF- b 1 gene expression are described, to understand the role of this cytokine in growth and cell differentiation.

The knowledge of molecular mechanisms of gene expression of TGF- b 1 may serve to develop new cancer therapies. The English version of this paper is available at: http://www.insp.mx/salud/index.html Key words: neoplasm cells; cell cycle; Smad; transforming growth factor beta E l factor de crecimiento transformante beta-1 (TGF- b 1) es un regulador general de las actividades celulares con múltiples efectos biológicos, cuya identificación ha permitido entender los mecanismos por los cuales las funciones celulares están reguladas en la salud y alteradas en la enfermedad.

El TGF- b 1 fue identificado como un producto de células transformadas por el virus de sarcoma murino; 1 sin embargo, actualmente se sabe que es sintetizado por diferentes tipos celulares incluyendo linfocitos, macrófagos, fibroblastos, miocitos, condrocitos, astrocitos, células epiteliales, células de riñón, células de placenta y plaquetas, así como por algunas células tumorales.2-4 A esta citocina se le denominó como el TGF- b por su función de inducir reversiblemente la transformación e inhibir la proliferación de fibroblastos normales, pero actualmente ha sido posible aislarlo de fuentes como el glioblastoma humano y de médula ósea bovina.

Los miembros de la super familia del TGF- b son reguladores multifuncionales de la proliferación y diferenciación de una amplia variedad de tipos celulares.5 Las isoformas TGF- b 1, 2 y 3 comparten una alta homología de secuencia de aminoácidos (aa), tienen distintos patrones de expresión y sus funciones son mediadas por los mismos receptores 5,6,

• El TGF- b 1 es el miembro de la familia más ampliamente estudiado y puede actuar como un mitógeno indirecto sobre células mesenquimales o como estimulador de la síntesis de proteínas de matriz extracelular.
• Sin embargo, es también un potente inhibidor de la proliferación de células epiteliales, endoteliales, linfoides y mieloides.6 Resulta interesante que su efecto inhibidor in vitro esté ausente en muchas líneas celulares neoplásicas transformadas, incluyendo células de carcinoma epidermoide, 7 de cáncer de mama 8 y de carcinoma de pulmón, 9 donde están alterados los mecanismos de regulación celular inducidos por el TGF- b 1.

Isoformas y receptores del TGF- b Existen varias isoformas del TGF-b designadas como TGF- b 1, TGF- b 2, TGF- b 3, TGF- b 4 y TGF- b 5. Adicionalmente, un heterodímero del TGF- b 1.2, se ha identificado en plaquetas porcinas. Las isoformas 1, 2, y 3 se encuentran codificadas en los cromosomas humanos 19q13, 1q41 y 14q24, 10,11 mientras que las isoformas 4 y 5 se han identificado en aves y en anfibios, respectivamente.

1. El TGF- b 1 y el TGF- b 2 son sintetizados por muchos tipos celulares, mientras que el TGF- b 3 es expresado por células mesenquimales.10 Existe una homología de 70% de aminoácidos entre los TGF- b 1 y TGF- b 2, y de 79% entre los TGF- b 2 y TGF- b 3.
2. Las cinco isoformas del TGF- b son sintetizadas como proteínas precursoras inactivas y contienen nueve residuos de cisteínas en el extremo C- terminal.12 Se han identificado cinco diferentes tipos de receptores (r) para el TGF- b que incluyen: 1) Los receptores funcionales, como son el tipo I (T b RI de 53 a 65 kilodaltones-kDa-), y el tipo II (T b RII de 83 a 110 kDa).2) Los receptores no funcionales que incluyen el tipo III (T b RIII de 250 a 310 kDa), el tipo IV T b RIV de 60 kDa) y el tipo V (RV de 400 kDa).13 Los receptores T b RI, T b RII, T b RIII, y T b RV son co-expresados en la mayoría de las células analizadas, con excepción de pocas líneas tumorales.

El T b RIV se ha identificado en células pituitarias.12 Se ha demostrado que existe una correlación entre la ausencia de los receptores T b RI y T b RII, y la pérdida de las respuestas celulares inducidas por el TGF- b 1. Existe una afinidad diferencial entre TGF- b 1, TGF- b 2 y TGF- b 3, y la unión por los diferentes receptores.

Por ejemplo, T b RI y T b RII se unen al TGF- b 1 y al TGF- b 3 con mayor afinidad que al TGF- b 2. Sin embargo, no hay relación directa entre la afinidad de unión y el efecto biológico, ya que el TGF- b 2 es equivalente al TGF- b 1 en la mayoría de las actividades biológicas. Los efectos de las isoformas del TGF- b están asociados a su disponibilidad, a la combinación de los tipos de receptores y a la vía de señalización intracelular que inducen.14,15 Todas las células normales y la mayoría de las células neoplásicas tienen receptores en su superficie para el TGF- b 1.

Los receptores RI y RII son los responsables de los efectos biológicos de TGF- b 1 en las células de mamíferos; sin embargo, los receptores RIII, constituidas por los betaglicanos y la endoglina, son también capaces de unirse a TGF- b 1.11 Los betaglicanos están ampliamente distribuidos en células mesenquimales, epiteliales y neuronas; se unen a través de su región extracelular de 100 kDa, poseen una región citoplásmica corta y una región intracelular que no participa en la transducción de señal.

• Se ha sugerido que el receptor T b RIII controla la disponibilidad del TGF- b 1 en el microambiente extracelular local y regula su presentación activa a los receptores funcionales T b RI y T b RII.
• La endoglina es similar a los betaglicanos, particularmente en la región citoplásmica, y está presente en altos niveles en las células endoteliales.

Los receptores T b RI, T b RII y betaglicanos se unen a los TGF- b 1, 2 y 3, mientras que la endoglina se une a los TGF- b 1 y 3.11 Funciones del TGF- b 1 El TGF- b 1 es miembro de una familia de polipéptidos que comparten características estructurales y funcionales.

• Es secretado en forma inactiva (latente), pero sus efectos biológicos y su unión a los receptores los realiza la forma activa.
• Su forma latente es un complejo formado por la unión del péptido maduro y el precursor del TGF- b 1 (péptido asociado a latencia LAP), 10 por lo que es sintetizado como una molécula pre-pro-TGF- b 1 de aproximadamente 390 aa, con una secuencia señal de 29 aa, la cual es liberada para producir pro-TGF- b 1.

Varios sitios de glicosilación han sido identificados en la región N-terminal de pro-TGF- b 1. La forma madura del TGF- b 1 comprende una secuencia de 112 a 114 aa de la región C-terminal, la cual es liberada de pro-TGF- b 1 por rompimiento en un sitio dibásico en el aa 278.10 La forma activa del TGF- b 1 está constituida por dímeros de 25 kDa, que en condiciones de reducción generan monómeros de 12.5 kDa.

Entre los mamíferos, la secuencia de aa del TGF- b 1 es altamente conservada (100%), ya que es idéntica en humanos, cerdos, vacas y monos, y difiere sólo en 1 aa en los ratones.10 La estructura tridimensional de la proteína del TGF- b 1 comienza en el extremo N-terminal con una cadena a -hélice ( a 1), seguida por una cadena b -plegada ( b 1) y una cadena b -plegada antiparalela irregular.

A continuación sigue una segunda cadena a -hélice ( a 2) y un asa larga con numerosos contactos hidrofóbicos. Se continúa con una segunda cadena b -plegada ( b 2), otra asa larga y una tercera cadena a -hélice ( a 3), la cual termina con un giro b tipo II y un asa larga.

1. El extremo C-terminal de la molécula forma una estructura b antiparalela extensa con un giro b tipo II.
2. Las cadenas b 3, b 4, b 5, b 6 y b 7 plegadas se forman por apareamiento de los residuos intercatenarios del extremo C-terminal de la proteína.16 La comparación de las estructuras del TGF- b 1 y del TGF- b 2 muestran mucha similitud conformacional; sin embargo, hay diferencias notables en la estructura local y en la flexibilidad, lo cual puede estar relacionado con diferencias en la unión al receptor y en las señales de transducción inducidas.

Una diferencia estructural está localizada entre los residuos 69 a 72, donde la a-hélice más larga se une al extremo C-terminal de la proteína. Estos residuos forman un giro b tipo II en el TGF- b 1, o bien, un giro b tipo I en el TGF- b 2, lo cual puede tener un significado funcional, ya que esta sección de la molécula ha sido implicada en la unión al receptor.

• Los residuos 92 a 95 están implicados en el reconocimiento del dominio extracelular del receptor T b RII.
• Estos residuos forman un giro expuesto a la superficie tanto en el TGF- b 1 y TGF- b 2; sin embargo, en el TGF- b 1 el giro es b tipo II y bien definido, mientras que en el TGF- b 2 el giro está pobremente definido.

Esta otra diferencia conformacional puede contribuir a una mayor afinidad del TGF- b 1 por T b RII que por el TGF- b 2.16 El TGF- b 1 puede ser considerado como el prototipo de una citocina multifuncional, debido a los efectos que tiene sobre los diferentes blancos celulares.

Es el inhibidor más potente de la proliferación de células de origen mieloide, mesenquimal, epitelial, linfoide, endotelial y de varios tipos de células malignas. Sin embargo, puede estimular la proliferación de fibroblastos normales, de células no epiteliales y ciertos tipos de células mesenquimales.6 Es un fuerte estimulador de la síntesis y depósito de proteínas de matriz extracelular (MEC) por parte de fibroblastos, osteoblastos y células endoteliales, además de aumentar la expresión de integrinas y receptores que median las interacciones celulares con proteínas de MEC.10 Streuli y colaboradores, 17 han demostrado que la expresión del gen de TGF- b 1 es afectada por la presencia o ausencia de proteínas de MEC, lo que sugiere una posible regulación negativa in vivo 17,

La disminución de las interacciones celulares con proteínas de MEC, induce la expresión del TGF- b 1, lo cual conlleva a la síntesis de varias proteínas de MEC y sugiere un mecanismo de autorregulación.17 El TGF- b 1 también induce otros eventos intracelulares como la regulación de factores de crecimiento que intervienen en la diferenciación celular; induce cambios de expresión de los genes jun-B, c-fos y c-myc ; induce recambio de IP3; evita la fosforilación de pRb dependiente del contacto célula-célula, e induce la activación de proteínas G.

En el contexto de la respuesta inmune, dependiendo de la concentración del TGF- b 1, induce o inhibe la producción de citocinas por monocitos, pero inhibe la respuesta protectora de estas mismas células; promueve la quimiotaxis de fibroblastos, monocitos y neutrófilos; in vivo, aumenta las funciones efectora y de memoria de los linfocitos T CD4+ antígeno-específicos; estimula la secreción de IgA; inhibe la proliferación de linfocitos, células endoteliales, hepatocitos, queratinocitos y ciertas líneas celulares tumorales; inhibe la secreción de IgG e IgM; suprime la hematopoiésis dependiente de IL-3, la megacariopoiésis y la esteriodogénesis en las células adrenocorticales, e inhibe la diferenciación de adipocitos y miocitos.18-23 Además, se ha demostrado en estudios clínicos que puede inducir inmunosupresión en el transplante de órganos e injertos de piel, en el contexto de la activación de subpoblaciones de linfocitos T.24 En resumen, el TGF- b 1 tiene un espectro muy amplio de funciones, las cuales dependen del estado de activación celular, de su concentración, del balance de expresión de otras citocinas y de las condiciones fisiológicas de las células sobre las que actúa; por este motivo, la distribución celular de su expresión in situ e in vivo está directamente asociada con el estado de diferenciación celular.

Ciclo celular y TGF- b 1 Uno de los efectos más evidentes de la acción del TGF- b 1 corresponde a la inhibición del ciclo celular. Su control selectivo de la expresión de genes puede ser indicativo de un mecanismo de inhibición de la proliferación por TGF- b 1.4 Los puntos de control del ciclo celular entre las fases G1 a S y G2 a M, son los que activan los principales mecanismos de regulación del ciclo.

Hay evidencias que sugieren que el TGF- b 1 puede bloquear el ciclo celular en la transición de la fase G1 a la fase S, mediante la inducción de un conjunto de genes conocidos como inhibidores de cinasas dependientes de ciclinas (Kip).25 Los genes que codifican para los Kip están directamente involucrados en la regulación del ciclo celular, ya que inhiben la formación de los complejos activos de las cinasas dependientes de ciclinas (cdk), las cuales son las principales protagonistas en los puntos de control del ciclo celular.26 Dependiendo del tipo celular, el TGF- b 1 in vitro induce la expresión de los genes Kip p15 INK4B, p16, p21 waf1/Cip1 y p27 kip1 ; asimismo, inhibe la expresión de los genes c-myc, ciclina A, ciclina D1, ciclina E, cdk2, cdk4 y cdc25A.27 Además, el tratamiento con TGF- b 1 de la línea celular HaCaT (células sensibles al TGF- b 1) causa una rápida inducción de los genes p15 y p21, los cuales inhiben la actividad enzimática de las moléculas responsables de la fosforilación de pRB, cdk4/6-ciclina D y cdk2-ciclina E.

Sin embargo, in vivo, en un modelo murino que carece del gene del TGF- b 1 con genotipo heterocigoto (TGF- b 1 +/-), la expresión de las proteínas y del RNAm de p15 y p21 tienen un patrón de regulación diferente notificado en estudios previos in vitro.28 Estos hallazgos son relevantes para definir las consecuencias funcionales del patrón de expresión de los genes inducidos por el TGF- b 1, al igual que los efectos sobre la dinámica del ciclo celular.

Además, se ha propuesto que la inhibición de la proliferación de queratinocitos inducida por el TGF- b 1 es una consecuencia de la inhibición de la transcripción del gen c-myc regulado por pRb.29 Las oncoproteínas virales E7 de virus de papiloma humano (HPV) E1A de adenovirus y antígeno T largo de SV40, son capaces de unirse al pRb e inhibir la expresión de TGF- b 1.

La participación del pRb en la inhibición de la transcripción de c-myc por el TGF- b 1 sugiere que esta citocina puede actuar a través del pRb para inhibir a c-myc y reprimir la proliferación celular. Esta hipótesis predice que las mutaciones o deleciones del gen pRb podrían ser mecanismos por los cuales las células neoplásicas pueden superar los efectos de inhibición del ciclo celular inducidos por el TGF- b 1.29 Por otra parte, el TGF- b 1 puede inhibir la degradación de fosfatidilcolina por la activación de fosfolipasa C (PLC), lo cual es consistente con la idea de que la inhibición de la vía de degradación de fosfatidilcolina es un paso crítico para la inhibición de la proliferación celular por el TGF- b 1.30 Sin embargo, no ha sido posible determinar si inhibe la degradación de fosfatidilcolina por su unión directa con PLC, o por alguna señal que influya sobre la secuencia de eventos de activación de PLC para la degradación de fosfatidilcolina.

En conjunto, estas evidencias ayudan a comprender los mecanismos por los cuales el TGF- b 1 puede regular de manera diferencial la proliferación celular de los distintos tipos celulares. Transducción de señal inducida por TGF- b 1 El TGF- b 1 transduce señales por la unión a los receptores serina-treonina cinasa T b RI y T b RII; sin embargo, los efectos biológicos son mediados principalmente por RI 31 ( figura 1 ).

Ambos receptores, T b RI y T b RII, tienen una región extracelular rica en cisteínas, una región transmembranal y una región citoplásmica, la cual contiene el dominio de serina-treonina cinasa. Los dominios de cinasa tienen 41% de similitud en su secuencia de aa.32 La región extracelular de T b RI es más corta que en T b RII.

El T b RI tiene una secuencia GS (rica en glicina/serina) altamente conservada en la región que precede al dominio de cinasa próximo al N-terminal, la cual está ausente en T b RII.32 Inicialmente, al unirse el ligando (TGF- b 1) a los receptores, T b RII se une al TGF- b 1 directamente, mientras que T b RI sólo puede unirse al TGF- b 1 cuando se encuentra coexpresado T b RII, presumiblemente como resultado de una cooperación funcional entre ambos.33 La expresión constitutiva de receptores produce la activación de T b RII, el cual puede homodimerizarse de manera independiente del ligando, a través de las regiones extracelular-transmembranal.

Sin embargo, la homodimerización de T b RII no es capaz de transducir una señal funcional.33 En un modelo de activación de receptores para el TGF- b 1 independiente del ligando, se ha demostrado que las células que carecen de T b RI requieren del acoplamiento de proteínas G para la transducción de señales inducidas por el TGF- b 1.33 Respecto a la cooperación entre T b RI y T b RII, existe una dependencia funcional entre ambos.

1. T b RI requiere de T b RII para unirse al ligando, mientras que T b RII requiere de T b RI para la señalización funcional.32,33 En presencia del TGF- b 1, T b RI y T b RII tienen la habilidad para interactuar uno con otro y formar un complejo tetramérico a través del cual se transducen las señales.
2. Este complejo molecular es la unidad receptora de señales que media las repuestas biológicas del TGF- b 1.32,33 En este complejo, la región citoplásmica de T b RII está constitutivamente fosforilada, y fosforila el dominio GS de T b RI, lo cual induce su actividad cinasa.

Las regiones intracelulares de ambos receptores tienen funciones distintas y ambas son necesarias para la transducción de señales.32,33 Las regiones transmembranal y extracelular son requeridas por T b RI y T b RII para la activación dependiente del ligando; sin embargo, se ha demostrado que la sobrexpresión de ambos receptores resulta en una combinación heteromérica de sus regiones citoplásmicas, produciendo una respuesta independiente del ligando.33 Además, la coexpresión de las regiones citoplásmicas de T b RI y T b RII, o la unión de T b RII con la región citoplásmica de T b RI, activa la respuesta celular de una manera independiente del TGF- b 1.

• Estas evidencias sugieren que las regiones citoplásmicas de T b RI y T b RII interactúan física y funcionalmente en la formación de un complejo heteromérico.33 Por lo tanto, la unión del TGF- b 1 estabiliza el complejo y genera respuestas fisiológicas adecuadas en una forma dependiente del ligando.
• La expresión anormal de T b RI y T b RII puede contribuir a la formación de complejos activos, produciendo una señalización independiente del ligando y, en consecuencia, respuestas celulares inapropiadas.33 Se ha notificado la participación de las proteínas transductoras de señales de la familia Smad * en las vías de transducción inducidas por el TGF- b,34-37 Estas proteínas tienen funciones inhibidoras y activadoras que median los efectos biológicos del TGF- b 1.

Las Smad 2, 3 y 4 son activadas después de la inducción de los receptores T b RI y T b RII. Cuando los receptores son estimulados por la unión del ligando, las Smad 2 y 3 son directamente fosforiladas por T b RI en un sitio consenso SS(V/M)S en el extremo C-terminal.

Una vez fosforiladas las Smad 2 y 3, pueden formar un complejo estable con la 4. La proteína Smad 4 funciona como un punto de convergencia para las vías de señalización inducidas por los diferentes miembros de la superfamilia del TGF- b, El complejo activo formado por las Smads 2-3-4 es translocado al núcleo donde funciona como coactivador transcripcional y regula la transcripción de muchos genes que responden al TGF- b 1 ( figura 1 ).34 Las Smads inhibidoras (Smad 6 y 7) son inducidas por el TGF- b 1, lo cual sugiere que hay un mecanismo de autorregulación negativa intracelular que regula la señal del TGF- b 1.35 Las Smad 6 y 7 interactúan con T b RI en una manera más estable que las Smad 2 y 3 compitiendo por la unión con el receptor.35 Esto se puede deber a que las Smad 6 y 7 carecen del sitio de fosforilación en su extremo C-terminal.

La sobre expresión de las Smad 6 o 7 inhibe la fosforilación de las Smad 2 y 3 estimulada por el ligando, lo cual sugiere que las Smad 6 y 7 tienen propiedades inhibidoras, ya que pueden bloquear la señalización en puntos tempranos de la vía de transducción de señal inducida por el TGF- b 1.

En general, la Smad 7 puede ser considerada como inhibidor de la señalización de la superfamilia del TGF- b 37 ( figura 1 ). Por otra parte, se han realizado interesantes avances en los mecanismos de la activación de receptores del TGF- b 1 y las implicaciones de la regulación de los genes Mad (Mothers against dpp) en la transducción de señales por el TGF- b 1, y se ha demostrado que estas proteínas son fosforiladas por T b RI.36 Esto fortalece la hipótesis de que el Mad puede interactuar con elementos reguladores específicos en genes blancos, e inducir la activación transcripcional de genes en respuesta a las señales transmitidas por el complejo TGF- b 1/T b RII-T b RI.36 El promotor de TGF- b 1 Para tener una mejor apreciación de los mecanismos de regulación de la expresión del TGF- b 1, es imprescindible conocer este gen.

El promotor de este gen humano fue identificado en 1989 por Kim y colaboradores, 38 y a diferencia de otros promotores, posee características que lo hacen peculiar ( figura 2 ). Se ha identificado la presencia de cuatro diferentes sitios de inicio de la transcripción, en las posiciones +1, +271, +470 y +525.

Estos sitios de inicio son utilizados de manera diferencial dependiendo del estado de activación celular. Los dos primeros (+1, +271) son utilizados con mayor frecuencia que los otros dos (+470 y +525). El promotor no contiene las secuencias consenso TATA ni CAAT, y el porcentaje de secuencias GC es de 62%.

Contiene 11 secuencias repetidas CCCCGCCCC, de las cuales siete corresponden a verdaderos sitios de unión para el factor transcripcional Sp1. Tiene tres secuencias homólogas al factor transcripcional FSE2, así como dos secuencias Erg1.38 En toda la secuencia de la región promotora se han identificado cinco regiones reguladoras, las cuales incluyen una región con actividad similar al enhancer, (secuencia de DNA con propiedades de potenciador) ubicada entre los nucleótidos -1132 a -731; dos regiones con actividad reguladora negativa, localizadas entre -1362 a -1132 y entre -731 a -453; y dos regiones con actividad de promotor basal que preceden a los dos primeros sitios de inicio de la transcripción.

Figura 2, Además, se ha identificado una secuencia con actividad reguladora positiva entre los nucleótidos -453 a -323. Deleciones en esta secuencia inhiben la transcripción de la región distal del promotor.38 Respecto al segundo sitio de inicio de la transcripción (+271), se ha notificado que es muy activo, lo cual sugiere que existen secuencias localizadas después del primer sitio de inicio (+1), que son requeridas en la regulación de la expresión del TGF- b 1.

Como consecuencia, durante la transcripción del TGF- b 1, se transcribe un RNAm a partir del segundo sitio de inicio del proceso, el cual parece ser regulado de manera independiente.38 La presencia de múltiples sitios de inicio de la transcripción puede ser común para genes que tienen un primer exón grande no traducido, los cuales pueden ser regulados de manera diferencial.

Dos regiones del promotor del TGF- b 1 han sido identificadas como regiones de respuesta: una, a la autoinducción, y otra, a la inducción por ésteres de forbol (12-0 tetradecanoyl forbol-13-acetate, TPA).39-41 La primera región corresponde a la secuencia localizada entre los nucleótidos -454 a -323, y la segunda se encuentra entre los dos principales sitios de inicio de la transcripción ( figura 2 ).

Estas dos regiones contienen secuencias homólogas a elementos de respuesta a ésteres de forbol (TPA response element TRE), lo que sugiere que pueden actuar como reguladores inducibles activados por el tratamiento de las células con TPA.39-41 Se ha demostrado que los elementos TRE sirven como sitios de unión para el complejo AP-1.

1. Además, la activación de proteína cinasa C por TPA resulta en un aumento de la expresión de los genes c-fos y c-jun, los cuales codifican para el factor transcripcional AP-1.
2. En ambas regiones de respuesta del promotor del TGF- b 1, la autoinducción es mediada por la unión de AP-1.39-41 La inducción de la expresión de c-jun por el TGF- b 1, puede aumentar la expresión de este último durante el desarrollo normal y el proceso de oncogénesis.40 Se ha propuesto que la autoinducción del gen de TGF- b 1 representa un mecanismo por el cual los efectos biológicos del TGF- b 1 pueden ser amplificados, lo cual representa un mecanismo de regulación de la expresión de este gen.39-41 Se han identificado otros elementos reguladores en el promotor del gen del TGF- b 1, entre los que se encuentran otras tres secuencias de unión a AP-1.

Una de ellas, de alta afinidad, se localiza en la secuencia de -420 a -412, y las otras dos, de baja afinidad, están localizadas entre los nucleótidos de +155 a +170 y de +247 a +289.40 La identificación de un elemento TRE en el extremo 3′ después del último exón, sugiere la presencia de un enhancer que puede tener una función importante en la regulación transcripcional del TGF- b 1.40 Una secuencia similar a la secuencia consenso del elemento NF-1 se ha identificado en la posición de -260 a -240; sin embargo, no parece tener una función importante en la autoinducción del TGF- b 1 ( figura 2 ).39 En conjunto, todas estas características del promotor del TGF- b 1 sugieren la participación de complejos procesos moleculares de regulación de la expresión de este gen.

• Regulación de la expresión génica del TGF- b 1 Uno de los primeros niveles de regulación del TGF- b 1 es el transcripcional, donde su expresión génica puede ser mediada por las interacciones de los factores transcripcionales con los diferentes elementos reguladores descritos en el promotor.
• En las cinco isoformas del TGF- b, la regulación de la transcripción es diferente e independiente, ya que cada una de ellas tiene sus propios promotores con diferentes elementos reguladores, que son selectivamente activados por señales específicas durante la activación o diferenciación celular.42 Existen evidencias que al parecer apoyan que el gen del TGF- b 1 puede funcionar como blanco para una variedad de mecanismos reguladores, incluyendo los oncogenes.

Se ha notificado la inducción de actividad promotora del TGF- b 1 por los oncogenes jun, fos, ras y tax, al igual que por Rb de manera positiva o negativa, dependiendo del tipo celular, así como por el gen E1A de adenovirus.43 Además, se ha demostrado que el producto del gen E6 de HPV-16 tiene propiedades de transactivación del promotor del TGF- b 1.44 Esta transactivación es una función específica de la proteína E6 inducida a través de un elemento rico en GC (guanina-citocina) localizado entre los nucleótidos -109 a -100.

Esta secuencia rica en GC también corresponde al sitio de unión para el factor transcripcional Sp1. La dualidad de funciones para una secuencia de DNA no es rara, ya que puede funcionar como un elemento regulador para un factor transcripcional como Sp1, y al mismo tiempo representa un blanco de transactivación como lo es para E6 de HPV-16.44 Por otra parte, Scotto y colaboradores identificaron que el transcrito principal del TGF- b 1 humano tiene 2 136 pb 43, el cual es más corto que el originalmente descrito.45 La reducción en el tamaño del RNAm puede explicarse por el proceso de poliadenilación que ocurre en diferentes sitios, como por ejemplo en la secuencia ATTAAA de la posición +2 136 y no en la secuencia AATAAA de la posición +2 517.43 Además, varios estudios han documentado la presencia de transcritos del TGF- b 1 de menor tamaño en células humanas.

El hecho de que el promotor del gen del TGF- b 1 contenga múltiples sitios de inicio de la transcripción, puede explicar la existencia de estos transcritos de menor longitud.43 La regulación postranscripcional representa otro nivel importante de control de la regulación de la expresión del TGF- b 1.46 Se ha identificado que la región 5′ no traducida (5′-UTR) del TGF- b 1 tiene una función importante en la regulación postranscripcional.

El RNAm correspondiente al 5′-UTR tiene un tamaño de 840 nucleótidos y es altamente rico en secuencias GC. Evidencias experimentales han demostrado que, al insertar la secuencia de +11 a +147 del 5´-UTR del TGF- b 1 en el 5´-UTR del gen de la hormona de crecimiento, se inhibe la expresión del gen heterólogo de manera célula-específica.46 El análisis de la región 5´-UTR de TGF- b 1 ha permitido identificar la presencia de una estructura secundaria tallo-asa estable que comprende del nucleótido +49 al +76, y se ha demostrado que esta estructura es suficiente para inhibir tanto la expresión del TGF- b 1 como la expresión de genes heterólogos.

Además, la secuencia de DNA del 5′-UTR puede contener sitios de unión para factores transcripcionales específicos para cada tipo celular, los cuales pueden regular la traducción del RNAm del TGF- b 1.46 Sin embargo, se requieren más estudios para entender los mecanismos moleculares mediante los cuales las proteínas de unión al DNA pueden modular la expresión postranscripcional del TGF- b 1.

También se ha notificado que el control de la síntesis del TGF- b 1 por esteroides y otras moléculas relacionadas, se efectúa a nivel postranscripcional.46 Los mecanismos y niveles de regulación de la expresión génica del TGF- b 1 son complejos durante las diferentes respuestas celulares. Puede regular de manera positiva o negativa a muchos genes por medio de sus promotores.

De igual manera, la expresión génica del TGF- b 1 es regulada a través de su región promotora por varios factores transcripcionales. Esto sugiere que su gen tiene mecanismos complejos de regulación.42 Además, en las respuestas inducidas por él hay una expresión diferencial de genes que participan en la transducción de señal, en la regulación del ciclo celular y en la diferenciación celular.

En muchos casos, esta expresión diferencial de genes es regulada de manera espacio-tiempo-célula específica por el TGF- b 1, por lo que las respuestas celulares a su inducción comprenden la integración de los mecanismos de regulación génica y de diferenciación celular. En consecuencia, alteraciones en su patrón de expresión y en sus mecanismos de acción, se han relacionado con desórdenes de la respuesta inmune -que a su vez se asocian con el desarrollo de autoinmunidad y procesos neoplásicos-, susceptibilidad a infecciones oportunistas y fibrosis asociada con procesos inflamatorios crónicos.47 Función del TGF- b 1 en la oncogénesis Los TGF- b regulan la proliferación de muchas células normales; sin embargo, en las células tumorales ocurre la pérdida de respuesta a esta citocina.

Varias evidencias indican una correlación entre el aumento de la expresión de la proteína y del RNAm del TGF- b s con los estados avanzados de la tumorigénesis, así como la disminución de la sobrevida en cánceres epiteliales, neuroectodérmicos y de origen mesenquimal.48-53 Estos hallazgos sostienen la hipótesis de que el aumento de la expresión del TGF- b 1 lleva a la pérdida de la respuesta inhibidora de la proliferación celular inducida por éste, y puede representar un mecanismo de escape de la célula tumoral que favorece la evolución del proceso neoplásico.51 Se ha demostrado que el carcinoma de colon y el glioblastoma tienen una pérdida progresiva de la respuesta inhibidora de la proliferación por el TGF- b 1, lo cual varía directamente con la evolución del tumor.54,55 Los mecanismos que aumentan la expresión del TGF- b 1 pueden explicarse en parte por los procesos de regulación de la expresión de este gen; sin embargo, una vez que la célula tumoral pierde su capacidad para inhibir su proliferación por el TGF- b 1, produce cantidades masivas de esta citocina.

Esta condición proporciona una ventaja selectiva para la sobrevivencia de la célula tumoral, ya que el TGF- b 1 induce de novo la angiogénesis y el desarrollo de un estado de inmunosupresión, incluyendo la inhibición de la respuesta antitumoral de las células NK.56,57 Además, el TGF- b 1 tiene funciones importantes en la regulación del ciclo celular, por lo que no es sorprendente que las alteraciones genéticas asociadas con el desarrollo del cáncer ocurran en genes que están involucrados en la regulación de la proliferación celular por el TGF- b 1.

Defectos en los receptores del TGF- b 1, en genes involucrados en la transducción de señal por el TGF- b 1 y en proteínas que regulan el ciclo celular relacionadas con éste, tienen implicaciones importantes en el proceso oncogénico.51 A continuación se discutirá la importancia de las alteraciones de los receptores, así como de las vías de transducción de señal inducidas por el TGF- b 1, en el desarrollo de diferentes tumores.

Alteraciones en los receptores de TGF- b en cáncer En el contexto de la proliferación celular, la principal función de los receptores del TGF- b 1 es transducir las señales para mantener a las células detenidas en la fase G1 del ciclo celular. Mutaciones en los genes involucrados en las vías de señalización por el TGF- b 1, podrían permitir a la célula tumoral escapar a la inhibición mediada por él.

Los receptores T b RI y T b RII para el TGF- b 1 son requeridos para la transducción de señal, y la pérdida de cualquiera de ellos podría causar a la célula tumoral una incapacidad para responder al TGF- b 1. La función de los receptores del TGF- b 1 en la tumorigénesis es ejemplificada por mutaciones somáticas que inactivan a T b RII, asociadas con la pérdida de la inhibición de la proliferación por el TGF- b 1.

Estas mutaciones se han identificado en cáncer colorectal no poliposo hereditario (HNPCC, por sus siglas en inglés) y en carcinoma endometrial, asociadas con inestabilidad de microsatélites y referidas como errores de replicación y pérdida de heterocigocidad en los genes de reparación del DNA.58 Estas mutaciones de inactivación se han identificado en un alelo del gen de T b RII en 57% de los adenomas de pacientes con HNPCC, y se ha determinado la ausencia del segundo alelo en 85% de los cánceres colorectal es que han progresado a un estado invasivo.59 Se ha demostrado que el gen de T b RII tiene alteraciones genéticas, deleciones y pérdida del gen homocigoto en cánceres de cabeza y cuello, gástrico, de mama, en células pequeñas de carcinoma de pulmón y en carcinoma endometrial.58-61 En relación con las alteraciones genéticas en el gen de T b RI, se les han identificado en líneas celulares de carcinoma de próstata, las cuales causan ausencia de expresión de T b RI e insensibilidad para la inhibición de la proliferación por el TGF- b 1.

La respuesta al TGF- b 1 es restaurada por la transfección de cDNA de T b RI. Además, la rexpresión de T b RII en líneas celulares de cáncer de mama, restaura la respuesta al TGF- b 1 e inhibe la capacidad de estas células para inducir la formación de tumores en ratones desnudos.62 En consecuencia, tanto T b RI como T b RII tienen mutaciones o disminución de su expresión del gen o de la proteína en muchos cánceres humanos, por lo que es importante el estudio de los mecanismos de regulación de la expresión de los receptores T b RI y T b RII del TGF- b 1 en el desarrollo de tumores.

Alteraciones de la transducción de señal del TGF- b 1 en cáncer En la vía de transducción de señal inducida por el TGF- b 1, las proteínas Smad son un blanco con una alta frecuencia de mutaciones con potencial tumorigénico, las cuales transforman a las células tumorales para superar la inhibición de la proliferación inducida por el TGF- b 1.

Por ejemplo, el gen DPC4 (deleted in pancreatic cancer locus 4), el cual codifica para la Smad 4, adquiere su nombre por el alto porcentaje de mutaciones (90%) y deleciones homocigotas que ocurren en el cáncer pancreático.63 Se ha demostrado que el gen DPC4 puede ser inactivado por mutaciones somáticas en tumores de cabeza y cuello, mama, colon y adenocarcinomas de pulmón.64 La pérdida de este gen también se ha identificado en células tumorales que no responden a la inhibición de la proliferación por el TGF- b 1, y la respuesta es restaurada por la transfección del gen DPC4 en estas mismas células.64 Los estudios de cristalografía de rayos X y el análisis mutacional de DPC4 han mostrado que la mayoría de las mutaciones residen en el dominio MH2 C-terminal, el cual interactúa con otras Smad.65 Mutaciones en este dominio de la Smad 4 se han identificado en cánceres de páncreas, colon, esófago, mama, ovario, cabeza y cuello, 63-65 asimismo, mutaciones en el mismo dominio de la Smad 2 se han asociado con cánceres de colon, cabeza y cuello.65 Además, se ha identificado una mutación sin sentido en una arginina en el dominio MH1 de unión con el DNA de las Smad 2 y 4, así como otras mutaciones prevalentes en cánceres humanos.64,65 Esta mutación sin sentido aumenta la afinidad del dominio N-terminal por el dominio C-terminal de la Smad 2, evitando su interacción con la Smad 4 y generando un mecanismo autoinhibidor para la activación de esta última proteína.

1. En conclusión, la presencia de mutaciones o la represión de la expresión de los genes T b RI y T b RII, o de algunos de los elementos de la vía de transducción de señal inducida por el TGF- b 1, son de importancia capital en el desarrollo de muchos cánceres humanos.
2. Los mecanismos de regulación de la expresión génica de estas moléculas se encuentran en estudio, por lo que el conocimiento de los eventos moleculares asociados con el escape de las células tumorales a la regulación por el TGF- b 1, aportará más bases para entender los mecanismos de transformación oncogénica.

Conclusiones La multifuncionalidad del TGF- b 1, así como los mecanismos moleculares de regulación descritos en el presente artículo, no son las únicas propiedades que distinguen a esta citocina. Como otros autores, consideramos que la descripción que mejor define a esta citocina tan peculiar, es la realizada por Sporn MB, 66 quien dice: “La función de TGF- b 1 no es tener una acción intrínseca, sino servir como un mecanismo para el acoplamiento de la célula a su entorno, de tal manera que la célula tiene la plasticidad para responder apropiadamente a los cambios en el medio ambiente o cambiar en su estado de diferenciación.6 ” Esto significa que la multifuncionalidad del TGF- b 1 está acompañada por un aumento de su expresión por la activación de sus receptores, por la vía de transducción de señal que induce y por la regulación del ciclo celular; todo lo cual sirve para aumentar las respuestas o inhibir las actividades de las diferentes poblaciones celulares.

Un aspecto interesante para analizar es la propiedad que tiene el TGF- b 1 para desarrollar mecanismos de evasión de la respuesta inmune por parte de las células cancerosas. Hay trabajos que evidencian claramente el escape de la vigilancia inmune del huésped durante el desarrollo del tumor, donde se ha demostrado que el TGF- b 1 estimula la producción de interleucina IL-10 por parte de macrófagos en modelos murinos con timomas tanto in vitro como in vivo.67 Estas evidencias apoyan que los tumores son capaces de producir el TGF- b 1 y, en consecuencia, inducir el desarrollo de mecanismos de escape de la vigilancia inmune.

Por ejemplo, en ese mismo modelo se demostró un aumento en el perfil de citocinas tipo Th2 (T-cell helper 2) y una disminución del tipo Th1.67 Sin embargo, la adición de anticuerpos anti-IL-10 inhibe la producción de citocinas Th2 y estimula la respuesta a IL-2.

1. Por lo tanto, adicional al efecto del TGF- b 1, la sobreproducción de IL-10 inducida por el TGF- b 1, puede representar un factor de supresión de la respuesta inmune en este tipo de tumores.
2. Adicionalmente, en el laboratorio de la Dirección de Biología Molecular de Patógenos, del Instituto Nacional de Salud Pública, se ha demostrado que existe una estrecha relación entre el desarrollo del cáncer cervicouterino y la expresión del TGF- b 1.

** Estas evidencias son fuerte indicio de que el propio tumor es quien produce el TGF- b 1, y probablemente, como se ha descrito en otros modelos estudiados, esto permita el desarrollo de un mecanismo de evasión de la respuesta inmune antitumoral. Finalmente, el avance en el conocimiento de las funciones del TGF- b 1, ha permitido entender no sólo los mecanismos de regulación de la expresión de esta citocina, sino también los mecanismos de inhibición de la proliferación celular, y comprender que las alteraciones en los receptores y/o vías de transducción de señal inducidos pueden contribuir al desarrollo del proceso neoplásico.

1. Como se mencionó, se han identificado alteraciones del TGF- b 1 y de sus receptores en muchos cánceres humanos.
2. Sin embargo, antes de intentar restaurar estas condiciones anormales con medidas terapéuticas como el uso exógeno del TGF- b 1 o de agentes que inducen su expresión, los tratamientos y programas de quimioprevención clínica deben estar fundamentados en los mecanismos de la carcinogénesis y deben determinar en qué nivel de la progresión maligna se encuentra alterada la maquinaria que regula la inhibición de la proliferación celular inducida por el TGF- b 1.

Muchos de estos conocimientos se han adquirido gracias al análisis funcional in vitro y de los modelos animales in vivo, incluyendo los de animales que carecen del gen (animales knock-out) y transgénicos del TGF- b 1, los cuales ponen de manifiesto que las terapias clínicas basadas en la modulación de esta citocina representan una importante estrategia para el tratamiento de tumores.

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J Immunol 1995 Nov 15;155(10)4926-4932. Este trabajo fue realizado gracias al apoyo proporcionado por CONACyT, mediante los financiamientos núm.117983 y núm.28994M ( 1 ) Dirección de Biología Molecular de Patógenos, Centro de Investigación sobre Enfermedades Infecciosas, Instituto Nacional de Salud Pública, México.

* Smad: contracción de los genes que codifican para las proteínas SMA/MAD. MAD: un gen de drosophila (mother against dpp), SMA: proteína homóloga a MAD en eucariores superiores. ** Datos no publicados Fecha de recibido: 3 de agosto de 2000 · Fecha de aprobado: 16 de enero de 2001 Solicitud de sobretiros: Mtro.

¿Qué factores producen enfermedades?

Contacto directo – Una manera fácil de contraer la mayoría de las enfermedades infecciosas es entrar en contacto con una persona o un animal infectado. Las enfermedades infecciosas pueden transmitirse a través del contacto directo, por ejemplo:

De una persona a otra. Las enfermedades infecciosas normalmente se transmiten a través de la transferencia directa de bacterias, virus u otros gérmenes de una persona a otra. Esto puede suceder cuando una persona con la bacteria o el virus toca o besa a alguien que no está infectado, o tose o estornuda muy cerca de este. Estos gérmenes también pueden transmitirse a través del intercambio de fluidos corporales por contacto sexual. La persona que transmite el germen puede no tener síntomas de la enfermedad, pero puede ser simplemente portador. De animal a persona. Si te muerde o araña un animal infectado (incluso una mascota), te puede enfermar y, en circunstancias extremas, puede ser mortal. La manipulación de los desechos de los animales también puede ser peligrosa. Por ejemplo, puedes infectarte de toxoplasmosis al recoger la caja sanitaria de tu gato. De la madre al feto. Una mujer embarazada puede transmitir gérmenes que causan enfermedades infecciosas al feto. Algunos gérmenes pueden pasar a través de la placenta o de la leche materna. Los gérmenes de la vagina también se pueden transmitir al bebé durante el parto.

¿Qué es la transferencia en salud?

La transferencia de pacientes en nuestro medio se define como el proceso mediante el cual se traspasa la información clínica relevante y la responsabilidad sobre la atención de un paciente, de un profesional sanitario a otro, (generalmente médico-médico, enfermero-enfermero, enfermero-médico, técnico de emergencias-